Congrès - Recherche d'activité

Ces dernières années, l'exosquelette s’est démarqué comme technologie innovante pour accélérer et augmenter l'intensité de la réadaptation pour les personnes ayant une lésion médullaire (LM). Néanmoins, plusieurs facteurs peuvent influencer l'acceptabilité de cette technologie pour les personnes ayant une LM. L’objectif était d’explorer l'acceptabilité d'un exosquelette de réadaptation pour les personnes ayant une LM.

13 personnes ayant une LM (8 hommes, âge moyen [ET] : 46,5 ans [15,3]) et ayant utilisé l'exosquelette Atalante en France ou l’exosquelette Indego au Canada durant leur réadaptation ont participé à un entretien semi-structuré. Une analyse thématique avec le cadre conceptuel Theoretical Framework of Acceptability a été effectuée. Malgré les appréhensions initiales quant à l’utilisation d’un exosquelette, les participants étaient motivés à l’utiliser. Ils ont rapporté plusieurs bénéfices, notamment d’être verticalisés, de gagner de l’endurance et de retrouver des sensations. Néanmoins, des problèmes techniques ont aussi été signalés, ainsi qu'un fort besoin de concentration et de la fatigue. Finalement, la majorité des participants ont rapporté que l’utilisation de l’exosquelette dans leur processus de réadaptation était adaptée et pertinente. L’exosquelette est une technologie de réadaptation prometteuse et généralement acceptée par les participants de cette étude. Cependant, des ajustements dans son utilisation et des améliorations technologiques sont nécessaires.

Après liaison à son récepteur de surface (RI), les complexes insuline-récepteur sont rapidement internalisés dans l’appareil endosomal, lieu d’arrêt du signal et du recyclage du RI. Des études génétiques sur des patients diabétiques présentent la clairance de l’insuline comme facteur primaire du diabète de type 2. Les mécanismes contrôlant le trafic du RI sont peu connus. Les réalisations génomiques et protéomiques montrent que l’interconnexion des protéines en réseaux dynamiques est conservée et essentielle. Nous avons décrit un protéome  de fractions golgi-endosomes (G/E) purifiées du foie de souris. Nos analyses bioinformatiques (MGI) confirment un fort  enrichissement en protéines cargos, endosomales et Golgiennes représentées en un réseau d’interactions protéines-protéines qui reproduit la topologie des fractions GE avec des protéines luménales (cargos) et périphériques (adapteurs, SNARES), et confirme un déficit en interacteurs connus du RI comparé au récepteur de l’EGF (AP1, AP2, ESCRT, HRS, ANXA). Nous identifions par spectrométrie de masse du RI internalisé plusieurs partenaires candidats dont l’enzyme métabolique ATIC et la phosphatase putative PTPLAD1. Nous montrons que RI, ATIC, PTPLAD1 forment un complexe durant le trafic du RI. Des délétions d’ATIC et PTPLAD1 dans des HEK 293 montrent qu’elles régulent le RI et l’internalisation de l’insuline.

L’inflammation chronique joue un rôle dans la carcinogenèse mammaire. Nous avons examiné l’association entre l’expression des marqueurs pro- [l’interleukine-6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et la protéine réactive-C (CRP)] et anti-inflammatoires [le facteur de croissance transformant-β (TGF-β)] dans l’épithélium normal et deux facteurs de risque de cancer du sein (la densité mammaire et l’involution lobulaire).

Des matrices tissulaires (TMA) ont été construites à partir de tissu normal obtenu des blocs de mastectomies de 164 femmes âgées de 30 à 69 ans atteintes d’un cancer du sein. L’expression des marqueurs inflammatoires a été évaluée par immunohistochimie dans l’épithélium contenu dans 6 carottes présentes sur des sections de TMA. La densité mammaire a été évaluée par une méthode assistée par ordinateur. L’involution lobulaire a été évaluée dans le tissu normal contenu sur des coupes complètes des mêmes spécimens colorés à l’hématoxyline-éosine.

L’expression d’IL-6 et de TGF-β était associée respectivement à une densité mammaire plus importante (IL-6) ou moins importante (TGF-β) après ajustement pour l’âge et le tour de taille (p<0.05). L’expression des trois marqueurs pro-inflammatoires était associée à une plus faible involution lobulaire après ajustement pour l’âge (p<0.05). L’expression des marqueurs inflammatoires dans l’épithélium normal semble affecter les facteurs de risque de cancer du sein et par conséquent le risque de cancer du sein

La protéine kinase Aurora-A joue un rôle clé dans le contrôle de la division cellulaire. Présente de façon ubiquitaire dans les cellules humaines, cette enzyme se présente à la fois comme un oncogène pour les tissus effectuant des divisions symétriques et comme un suppresseur de tumeur pour les tissus effectuant des divisions asymétriques. L'importance de cette enzyme dans la progression tumorale en fait une cible attractive pour le développement de médicaments anticancéreux. Des études cliniques de phase III d’un inhibiteur sélectif d’Aurora-A, l’Alisertib, sont actuellement en cours.

Nos recherches portent sur l'identification des interacteurs protéiques d'Aurora-A qui, au cours du cycle cellulaire, ont la capacité d’en moduler l’activité catalytique. Nous avons réalisé des immunoprécipitations couplées à la spectrométrie de masse à haut-débit pour isoler les protéines possédant une affinité pour Aurora-A. En parallèle, nous explorons le phosphoprotéome d’Aurora-A, soit l’ensemble des ses substrats. Grâce à l’utilisation de l’Alisertib, nous avons établit un profil différentiel nous permettant de distinguer les substrats directs des seuls interacteurs. Par une approche de modélisation bioinformatique, nous avons ainsi généré l’interactome d'Aurora-A le plus complet à ce jour. La clustérisation des protéines quantifiées a permis de proposer de nouveaux sentiers métaboliques régulés par Aurora-A et de dresser un profil global des interacteurs de la kinase.

Mots clés : LAL, BAC, caryotype, hyperdiploidie, FISH rapide, technique directe, épidémiologie.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est la maladie maligne la plus fréquente à l'âge pédiatrique, ellereprésente 75-80% des leucémies aigues.Notre projet porte sur des enfants Algériens atteints de LAL, l’objectif consiste en (1) l’étude épidémiologique descriptive, (2) le dépistage d’anomalies chromosomiques de nombre et de structure; et (3) la délimitation des régions impliquées dans des nouveaux réarrangements chromosomiques. Des analyses de la moelle osseuse et du sang ont été effectuées par cytogénétique standard et moléculaire.Les résultats montrent que le taux de survie à l’âge de cinq ans est significativement plus bas (52%) comparativement à celui rapporté dans les pays industrialisés (80%). Les pourcentages d’hyperdiploidie et celui de la translocation t(12;21) avoisinent ceux cités dans la littérature (25% et 27%). De plus, deux réarrangements chromosomique rares ont été caractérisés (isochromosome 21 et translocation  t(9;14;14)).Grâce à la combinaison de la technique directe (sans culture cellulaire) avec la FISH rapide, ainsi qu’à l’utilisation des BAC (Bacterial Artificial Chromosome), il a été possible de détecter des réarrangements cryptiques.Ces résultats permettent la mise au point de stratégies moléculaires pour le diagnostic et/ou le pronostic des LAL, selon les ressources locales, ceci permettra une meilleure prise en charge des LAL pédiatriques en Algérie.

La maladie polykystique rénale (PKR) affecte 1/500 personne, cause des kystes rénaux et mène à l’insuffisance rénale. Elle dépend d’un mécanisme de dosage des gènes PKD1/PKD2 encodant les polycystines (PC1/PC2) qui forment un complexe protéique via leurs motifs coiled-coil. La surexpression de PKD1 chez les souris Pkd1_TAG induit la PKR. Les reins Pkd1_TAG sont kystiques avec une augmentation de la prolifération, de l’apoptose et de la fibrose entrainant une altération de la fonction rénale. Pour définir le rôle du motif coiled-coil de PC1 et son interaction avec PC2 dans la PKR, PKD1 délété de son motif coiled-coil par recombinaison a servi à générer 4 lignées de souris Pkd1_Dcoiled-coil. L’expression quantitative de Pkd1_Dcoiled-coil dans les tissus montre un profil similaire à Pkd1_TAG. Ces souris ne développent pas de PKR, révélant que le motif coiled-coil est requis pour induire la maladie. Puisque l’invalidation de Pkd1 chez la souris cause une PKR et une mortalité périnatale, nous avons produit des souris binaires Pkd1_TAG;Pkd1^-/- et Pkd1_Dcoiled-coil;Pkd1^-/-. Les souris Pkd1^-/- sont protégées du phénotype létal et de PKR par Pkd1_TAG, puis de façon inattendue par les souris PKD1_Dcoiled-coil. Les cellules rénales Pkd1_Dcoiled-coil montrent un transport intracellulaire similaire à celui du gène endogène et une expression de PC2 inchangée. Ainsi, le motif coiled-coil de PC1 et ses interactions semblent induire une PKR, mais ne semblent pas jouer de rôle dans l’homéostasie rénale.

Souvent marginalisés par leurs pairs, les adolescents atteints de cancer voient non seulement leur intégrité physique et leur image corporelle menacées par la maladie, mais sont souvent atteints dans leur estime de soi. La Fondation sur la pointe des pieds organise des expéditions de groupe réunissant des adolescents atteints de cancer dont la condition physique leur permet d'entreprendre le périple, dont l’objectif est de favoriser l’amélioration de leur bien-être et leur estime de soi, mais également leurs habiletés sociales. Ce projet pilote vise à évaluer de façon qualitative et quantitative les effets de l’expédition thérapeutique sur l’ajustement psychosocial de 8 adolescents (3 filles, 5 garçons / 3 francophones, 5 anglophones) atteints de cancer ayant participé à une expédition. Des entrevues qualitatives ont été réalisées auprès des adolescents et de leurs parents et des questionnaires validés ont été administrés aux adolescents au cours des deux semaines avant et après l’expédition. Des analyses non paramétriques (Wilcoxon) révèlent une amélioration significative aux échelles d’Estime de soi de Rosenberg et d’attachement à la mère de l’Inventaire d’attachement aux parents et aux pairs de Greenberg & Armsden et une diminution à l’échelle de Conduite béhaviorale de Harter. Une analyse de contenu des entrevues qualitatives indique quatre thèmes positifs principaux : le plaisir, la connexion avec les autres, l’accomplissement et l’acquisition de compétences.

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et agressive chez l’adulte. Elle est caractérisée par son infiltration du parenchyme cérébral ce qui rend impossible la résection chirurgicale complète. Elle est également résistante à la radio-chimiothérapie. La récidive tumorale est donc inévitable et la médiane de survie est d’à peine plus de 14 mois. L’emplacement de ces tumeurs (le cerveau) fait aussi en sorte qu’elles sont protégées de la chimiothérapie par la présence de la barrière hématoencéphalique (BHE). Les travaux d’un ingénieur de l’Université de Victoria ont mené à la production de biomatériaux libérant différentes molécules. Notre objectif est d’utiliser ces biomatériaux afin d’acheminer des agents thérapeutiques au site tumoral par la cavité chirurgicale. Grâce à cette étude, nous avons évalué le potentiel antitumoral de ces biomatériaux chargés de chimiothérapie. Les essais in vitro ont montrés un grand effet cytotoxique contre des cellules tumorales gliales. La résection tumorale partielle et l’insertion du biomatériel chargé de chimiothérapie dans la cavité chirurgicale ont montré une augmentation de la survie chez des animaux initialement porteurs de gliome. Ces résultats feront l’objet de plusieurs publications et présentations contribuant à l’avancement des connaissances. Par-dessus tout, cette étude à visée translationnelle en clinique pourrait mener à une nouvelle avenue thérapeutique pour les patients atteints de glioblastome.

Au Canada, le taux de survie des patients atteints du cancer de l’oesophage est de seulement 14% à 5 ans. Le carcinome épidermoïde de l’œsophage (ESCC) est le plus répandue à travers le monde. Le taux de mortalité élevée est causé par l’apparition de résistance aux traitements chez les patients. Ces résistances sont principalement attribuées à la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs). Les CSCs sont une sous-population de cellules qui présentent des capacités accrues d’auto-renouvellement et de multipotence, de ce fait elles contribuent aux phénomènes de résistance aux traitements et à l’hétérogénéité tumorale. Ainsi, cibler les CSCs est une stratégie prometteuse pour améliorer la survie des patients.

Dans cette étude, nous avons induit l’apparition de résistance aux traitements dans une lignée humaine d’ESCC, TE15. La résistance a été induite par exposition à des doses de radiation de 2Gy/semaine (jusqu’à un total de 60Gy) et/ou par exposition à des doses croissantes de 5-FU (1 à 15µM). Des échantillons ont été récoltés tout au long de l’induction ce qui nous permet d’étudier la chronologie du processus d’acquisition.

Nous avons démontré que l’acquisition de la résistance corrèle avec un enrichissement en CSCs. Les analyses de spectrométrie de masse ont révélé des différences d’expression protéiques entre les lignées résistantes et contrôle, ce qui nous mènera ultimement à l’identification de nouvelles cibles pour lutter contre la résistance aux traitements.

La régulation à la hausse de l’autophagie, un processus par lequel les protéines cytosoliques ainsi que certaines organelles sont dégradées, contribue à la survie cellulaire et à la chimiorésistance dans les tumeurs solides. Comme la MT1-MMP, une métalloprotéase matricielle membranaire fortement exprimée dans les glioblastomes radio- et chimiorésistants, participe aux signaux pro-apoptotiques dans les cellules cancéreuses cérébrales, nous avons investigué le rôle potentiel de MT1-MMP dans l’induction de l’autophagie. Nous avons découvert, au terme d’une étude structure-fonction en utilisant des plasmides encodant les protéines recombinantes suivantes : WT-MT1-MMP, ΔCyto-MT1-MMP et Y573F-MT1-MMP, que le domaine cytoplasmique de MT1-MMP est essentiel à l’induction de l’autophagie et que ceci se reflète par la modulation des biomarqueurs BNIP3, ATG3, ATG12, ATG16L1 et ATG16L2. Nos résultats démontrent que le domaine cytoplasmique de MT1-MMP régule aussi l’expression protéique de BNIP3 en induisant la phosphorylation de STAT3 par la kinase JAK2. Nos résultats démontrent également que MTCBP-1, une protéine d’interaction du domaine cytoplasmique de MT1-MMP, pourrait inhiber les fonctions intracellulaires de MT1-MMP, et plus particulièrement l’autophagie, dans le but d’augmenter la sensibilité des glioblastomes face aux thérapies conventionnelles en réduisant leur capacité à résister à ces traitements.

Le cancer de la prostate représente un enjeu de santé publique majeur partout dans le monde. Au Canada, il est responsable du plus grand nombre de nouveaux cas de cancers et il est la troisième cause de mortalité reliée aux cancers. Les agents anticancéreux classiques tels les sels de platine s’avèrent relativement inefficaces pour lutter contre ce cancer car ils sont non-sélectifs envers ces cellules tumorales. Conséquemment, de nouveaux médicaments à la fois plus sélectifs et peu toxiques sont en demande constante. C’est dans ce contexte que nous avons préparé de nouvelles molécules anticancéreuses alliant le tropisme naturel de la testostérone pour les tissus androgèno-dépendants et la cytotoxicité de nouveaux complexes de platine dérivés d’acides aminés. Pour ce faire, nous avons choisi de fixer les complexes de platine sur la position 7α de la testostérone car cette position est située entre le groupement 3-carbonyl et 17-hydroxyle de la testostérone, deux groupements importants pour l’affinité avec le récepteur aux androgènes. Les complexes L- et D-2-pyridylalanine platine(II) conjugués à la position 7α de la testostérone (composés 7a, b) ont été préparés pour évaluer la faisabilité de notre design et synthèse. Ils ont été synthétisés à partir de la testostérone dans une séquence de 7 étapes avec un rendement global de 16 et 8% respectivement, ce qui fait de cette voie de synthèse une excellente approche pour accéder à cette nouvelle classe de composés anticancéreux.

L’O-GlcNacylation, catalysée par l’enzyme O-linked- β-N-glucosamine transférase (OGT), est une modification post-traductionnelle qui réfère à l’addition covalente d’un groupe O-linked β-N-glucosamine (O-GlcNAc) sur les résidues sérine/thréonine des protéines. Cette modification est impliquée dans plusieurs processus biologiques tels que la transcription et la progression du cycle cellulaire. Des défauts de l’O-GlcNAcylation ont été associés à plusieurs pathologies humaines dont le cancer. En purifiant le complexe nucléaire d’OGT, nous avons identifié son association au suppresseur de tumeur TET2 (Ten-eleven-translocation protein 2), une ADN hydroxylase qui catalyse la conversion du 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine. De manière importante, TET2 a été démontrée comme étant considérablement mutées dans diverses leucémies. Cependant, les mécanismes moléculaires associés à la fonction de TET2 sont très peu connus. Nous avons confirmé l’interaction entre OGT et TET2 et nous avons démontré que TET2 est O-GlcNAcylée suggérant un rôle important dans la régulation de sa fonction. Nous avons aussi observé qu’OGT exerce un autre effet sur TET2, en inhibant son activité catalytique indépendamment de l’O-GlcNAcylation, suggérant un mode de régulation complexe de TET2 par OGT. Ces travaux permettront d’approfondir d’avantages la fonction qu’OGT exerce sur TET2 et aidera à comprendre comment la dérégulation du 5hmC contribue au développement de cancers hématopoïétiques.



L’inhibiteur de tyrosine kinase sunitinib est approuvé pour le traitement du cancer. Il est connu qu’un certain degré de toxicité cardiovasculaire est associé à son utilisation, causant de l'hypertension artérielle et une dysfonction du ventricule gauche qui peut évoluer vers l'insuffisance cardiaque et l’infarctus. Le mécanisme exact de la cardiotoxicité du sunitinib est inconnu et sa détection précoce en clinique demeure problématique. À cette fin, nous évaluons l’intérêt de la tomographie d’émission par positrons (TEP) comme outil de détection précoce dans un modèle murin. Les radiotraceurs ¹¹C-acétate et ¹⁸F-FDG sont utilisés avant (J0) et pendant (J7, J14, J21, J28) le traitement afin d'évaluer les taux de métabolisme oxydatif et glycolytique du myocarde, ainsi que la fonction ventriculaire. Le protocole de traitement consiste à administrer 0, 40 ou 80 mg/kg de sunitinib par voie orale pendant 4 semaines à raison de 5 jours/sem (n=5 par groupe). Les principaux signes vitaux (poids, pression artérielle), la consommation de nourriture et l’analyse biochimique de l'urine sont suivis pendant l'étude. À la fin de l'étude, les dommages cardiaques sont évalués par un examen histopathologique, complétés par l'analyse des taux sanguins de troponine et par l'évaluation de l'expression locale de gènes associés aux dommages et à la dysfonction cardiaque (Serca2 et Trpc1-5). Les résultats TEP sont corrélés avec les signes cliniques pour identifier un biomarqueur précoce fiable.



L’enzyme PIMT répare les résidus L-isoaspartyls anormaux dans les protéines. La PIMT est la plus abondante dans le cerveau. Son niveau augmente dans les cellules cancéreuses U-87 MG lorsqu'elles sont détachées de la matrice extracellulaire. Ces cellules sont un modèle du principal type de tumeurs cérébrales, les glioblastomes. Nous avons démontré que la PIMT avait des propriétés pro-angiogéniques. Ces deux propriétés de la PIMT nous emmènent à postuler qu’elle peut jouer un rôle clé dans les glioblastomes. Donc, nous avons analysé son rôle dans la viabilité, la migration et l'invasion des cellules U-87 MG. La viabilité des U-87 MG n'est ni affectée par une chute d'expression de la PIMT par ARN interférent (ARNi), ni par la surexpression de la forme sauvage (PIMT) ou mutée et inactive (PIMT D83V). La diminution de la PIMT par ARNi inhibe la migration cellulaire dans deux essais: Wound Healing (44%) et chambres de Boyden (40%). Des lignées stables de cellules U87-MG surexprimant la PIMT augmentent la migration: Wound Healing (35%) et chambres de Boyden (85%). Par contre, la migration restait équivalente au niveau basal lors de la surexpression de la PIMT mutée. La même tendance a été observée pour l’invasion du Matrigel. Une inhibition de 40% lorsque le niveau de PIMT diminuait par ARNi et une induction double lorsque la PIMT était surexprimée. Ces résultats montrent l'importance du niveau et de l'activité de la PIMT dans l’invasion des cellules cancéreuses U-87 MG.

La stéroïde sulfatase (STS) catalyse l’hydrolyse des stéroïdes précurseurs pour obtenir des concentrations plus élevées d’estrogènes et d’androgènes et elle stimule la prolifération des cellules de cancer du sein chez les femmes ménopausées. Plusieurs inhibiteurs irréversibles ont été confirmés, y compris le STX64. Le STX64 a obtenu des résultats positifs pour arrêter l’activité de la STS in vitro et des études in vivo, cependant, bien que le premier essai clinique a bien réussi, ces résultats n’ont pas été reproduits dans la seconde phase clinique. L’objectif de ce projet est de clarifier les observations de plusieurs tentatives de traitement du cancer du sein ER+ et de faire une comparaison de l’utilisation seul des inhibiteurs STS et avec l’utilisation conjointe de ces inhibiteurs avec un inhibiteur de la 17β-HSD7. Afin de vérifier ces objectifs, des cellules épithéliales de cancers mammaires (MCF-7 et T47D) ont été traitées avec deux inhibiteurs de la STS (STX64 et EM1913) respectivement et une diminution de la prolifération, d’environ 13% a été obtenue. De plus, les concentrations d’estradiol et de DHT ont respectivement diminué de 20% et de 9%. Lorsque le STX64 et EM1913 ont été combinés avec le 80 (un inhibiteur spécifique pour 17β-HSD7), augmentant ainsi les effets antiprolifératifs à environ 35%. Par conséquent, l'inhibition conjointe de la sulfatase et du 17β-HSD7 est une cible prometteuse pour le traitement hormonal du cancer du sein.

Le cancer épithélial de l’ovaire (CEO) est le cancer gynécologique le plus meurtrier en Amérique du Nord. Dans le but d’améliorer son traitement, les inhibiteurs de Poly Adénosine Diphosphate Ribose Polymérase (PARPi), comme l’Olaparib, sont actuellement en essai clinique de phase 2.Ils démontrent une bonne efficacité pour les patientes atteintes du cancer de l’ovaire et surtout pour celles mutées BRCA1/2. Cela s’explique par un effet de « létalité synthétique », dû à la mutation (BRCA1/2) qui joue un rôle central dans le système de réparation de l’ADN par Recombinaison Homologue (HR).La médecine personnalisée est de plus en plus prometteuse, d’où l’intérêt de rechercher un profil de patientes (biomarqueurs) atteintes du CEO muté ou pas pour BRCA1/2, répondant préférentiellement aux PARPi, que ce soit en tant qu’agent unique ou concomitant à la chimiothérapie.

Mon projet vise donc à analyser, l’expression de marqueurs spécifiques au système RH autre que BRCA1/2 dans des tumeurs de patients ainsi que des lignées cellulaires du CEO afin d’en établir une corrélation avec la réponse aux PARPi. Les premiers résultats montrent un taux d’expression génique et protéique variable pour les différentes cible du système par RH dans des lignées cellulaire du CEO. De plus, on montre une corrélation entre la sensiblité aux Carboplatine et celle aux PARPi. Ce projet et ces premiers résultats ont pour but d’améliorer une approche personnalisée de la médecine.

Le réovirus (ReoV), un virus oncolytique non pathogène, est bien toléré chez les patients. Nous avons précédemment décrit un variant du ReoV avec une mutation qui prévient l’expression de la tête globulaire immunodominante de la protéine Sigmal. Cela nous a amenés à explorer la faisabilité de générer des ReoV avec une Sigma1 armée d'antigènes pour une utilisation comme vaccin contre le cancer. Grâce au système génétique inverse, nous avons produit un ReoV recombinant portant des répétitions en tandem d'un épitope à cellule T, SIINFEKL (OVA), de l'ovalbumine de poulet. L'immunofluorescence et le transfert des cellules infectées ont montré la co-expression des protéines réovirales avec les marqueurs Myc et Flag flanqués par l’épitope OVA. Le ReoV-OVA recombinant est stable après plus de 10 passages et l’épitope OVA livré par ReoV est présenté par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (MHC-I) pour activer des lymphocytes T CD8+ des souris OT-I. L'immunisation par ReoV-OVA chez les souris par voies intrapéritonéales et orales a mené à une augmentation des lymphocytes T CD8+ OVA-spécifiques, et de façon importante, a retardé l'apparition de tumeurs et a augmenté le taux de survie chez les souris portant des mélanomes B16F10-OVA. Les recherches en cours permettront d'établir davantage le profil immunitaire de la vaccination orale et son effet oncopréventif dans d'autres modèles de tumeurs pertinents en clinique.

La relation entre l’inflammation et le cancer est étroite et complexe. La réponse inflammatoire sert de mécanisme d’élimination tumorale, mais face à la réponse immunitaire les tumeurs vont évoluer pour supprimer cette réponse et même la détourner. Ceci à fin d’en profiter des signaux de réparation ciblant les tissues non tumoraux. Au cœur des interactions immunitaires et tumorales se trouvent les cytokines, des signaux moléculaires activant, entre autres, des voies apoptotiques dans les tumeurs. Ces molécules sont très diverses et nombreuses, plusieurs ayant des voies et des récepteurs communs. Pendant la réponse antitumorale, plusieurs dizaines de ces cytokines sont sécrétées simultanément, pourtant les interactions entre ces molécules au-delà de deux molécules ensemble restent un sujet peu exploré.  Mon projet de doctorat se base sur l’exploration à haut débit de l’effet antiprolifératif de centaines de combinaisons de cytokines dans des cellules de cancer de sein. Certaines combinaisons ont montré de fortes synergies amenant un puissant effet inhibiteur dans les cellules tumorales. Des expériences de séquençage de l’expression génétiques (mRNA-seq) aident à comprendre comment ces synergies fonctionnent au niveau génétique et donnent aussi un aperçu des caractéristiques inflammatoires qui pourraient être favorisées lors d’un traitement médical afin de promouvoir une élimination plus efficace du corps tumoral.

L’angiogenèse est une étape cruciale durant les processus physiologiques et tumoraux et est induite par un débalancement entre les facteurs pro et antiangiogéniques. Parmi les facteurs proangiogéniques induits, on retrouve le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Celui-ci stimule la prolifération, la migration des cellules endothéliales (CE) et la tubulogenèse. L’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la progression tumorale est nécessaire à l’identification de protéines jouant un rôle dans le processus angiogénique; celles-ci pouvant être une nouvelle cible thérapeutique.

La protéine L-isoaspartyl (D-aspartyl) methyltransférase est une enzyme qui répare les protéines endommagées porteuses de résidus L-isoaspartyls liés à la perte de fonctions biologiques. Nos recherches se sont intéressées à la relation entre la PIMT et le développement des tumeurs démontrant que le niveau de la PIMT est régulé par les voies de signalisation dépendantes des interactions cellule-matrice extracellulaire. Ceci nous a amené à tester l’hypothèse que la PIMT est une enzyme clef dans l’angiogenèse. Nos résultats démontrent que la PIMT est nécessaire à l’action proangiogénique in vitro du VEGF (migration, tubulogenèse) et que ces effets sont dépendants de l’action catalytique de la PIMT, car stimulés par la surexpression de la PIMT sauvage, mais non par la forme mutée inactive.


L’exposition aux rayons ultraviolets (UV) solaires est un facteur de risque important de plusieurs pathologies. Les principaux dommages induits à l’ADN par les UV, les dimères cyclobutyliques de pyrimidines (CPD), sont responsables des cancers cutanés. Outre la peau, les yeux sont aussi exposés aux UV, cependant aucun cancer n’a été recensé dans la cornée de l’œil. La probabilité qu’un dommage à l’ADN provoque un cancer dépend de sa fréquence d’apparition et de la vitesse à laquelle il est réparé. Afin de comprendre comment la cornée humaine se protège des effets à long terme des UV, nous avons quantifié, dans l’œil, la fréquence d’apparition des CPD induits par les UV. Des yeux humains ont été exposés ex vivo à un type d’UV : UVA, B ou C. La présence de CPD a été quantifiée dans la cornée et dans l’iris de ces yeux par immunohistofluorescence. Les patrons de distribution des CPD induits par chacun des types d’UV sont très distincts. Les UV de courtes longueurs d’onde (UVC) endommagent surtout les couches superficielles de la cornée, tandis que UV longs (UVA) induisent uniformément des dommages dans la cornée et même dans l’iris. Nous avons donc démontré que les UV, tous types confondus, endommagent la cornée humaine selon des patrons différents. Ce résultat est contradictoire avec le fait qu’aucun cancer lié à l’exposition solaire n’est retrouvé dans la cornée et suggère qu’il y existe des mécanismes de protection permettant d’éviter la conversion des dommages en mutations.

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle, impliquée dans la régulation de la transcription des gènes, reversée par l’action des déubiquitinases (DUBs). Le suppresseur de tumeur BAP1est une déubiquitinase souvent mutée dans plusieurs types de cancer. On a reporté précédemment que BAP1 fait partie d’un complexe multi-protéiques incluant des facteurs transcriptionnels. L’homologue de BAP1 chez la drosophile, Calypso, est associé à la protéine polycomb ASX formant le complexe de répression transcriptionnelle, PR-DUB qui catalyse la déubiquitination de l’histone H2A. On s’intéresse à caractériser la fonction biologique de l’association de BAP1 avec deux protéines polycombes, ASXL1 et ASXL2 deux orthologues de ASX. Ici on montre que BAP1 forme deux complexes distincts de remodelage de la chromatine en s’associant avec ASXL1 ou ASXL2 permettent respectivement la répression ou l’activation de l’expression des gènes cibles en déubiquitinant l’histone  H2A. On a également identifié une mutation de cancer au niveau de BAP1 qui le rend incapable de lier ASXL1 et ASXL2 et d’agir comme suppresseur de tumeur. Nos résultats démontrent un lien étroit entre la fonction de BAP1 et la régulation de l’expression des gènes au cours du control de la prolifération cellulaire. De plus, notre modèle de travail révèle un nouveau mécanisme d’action de BAP1 en tant que gène suppresseur de tumeur en liant son activité de déubiquitination de H2A et son association avec ASXL1 et ASXL2.

L'amyline (Islet Amyloid Polypeptide, IAPP) est une protéine qui, dans certaines conditions, prend une forme fibrillaire ou repliée et se nomme amyloïde (AIAPP). Cette protéine  se dépose dans les îlots de Langerhans chez les humains atteints de diabète de type II ou de tumeur des îlots de Langerhans (insulinome). La formation de dépôts d'amyloïde contribue à la pathogénèse du diabète de type II, mais les mécanismes qui induisent la conversion de l'amyline en amyloïde ne sont pas complètement compris. L'objectif principal du projet de recherche consiste donc à caractériser le rôle de l'IAPP dans la pathogénèse du diabète de type II, soit la propension de différentes isoformes d’IAPP à former de l’amyloïde et d’identifier les acides aminés jouant un rôle clé dans cette transformation structurale. La présence d'IAPP et d'AIAPP a été évaluée histologiquement et avec des colorations spéciales et immunohistochimiques dans le pancréas d’animaux souffrant de diabète de type II ou de tumeurs des îlots de Langerhans, ou encore en santé. Le gène de l'IAPP a été séquencé chez ces espèces afin de noter les différences d’acides nucléiques, permettant de déduire la séquence d’acides aminés de chaque protéine IAPP. Ce premier volet du projet de recherche permettra de caractériser l'IAPP chez diverses espèces animales et d’identifier les sites jouant un rôle clé dans sa transformation en amyloïde.

Il existe de nombreuses évidences montrant que l’obésité promeut les risques de développer un cancer. Le tissu adipeux synthétise une variété d’hormones, dont les adipokines, qui est corrélée à une hausse de l’angiogenèse favorisant la croissance des tumeurs. Un syndrome inflammatoire chronique modéré, fréquent chez les obèses, est alors susceptible de favoriser l’apparition d’un microenvironnement tumoral dû à l’hypersécrétion d’adipokines. Des données épidémiologiques indiquent qu’une consommation accrue de composés phytochimiques contenus dans les fruits et légumes joue un rôle dans la prévention du cancer. Des études ont également démontré que ces composés sont capables d’influencer le tissu adipeux en réduisant leur potentiel inflammatoire. Il est alors plausible que l’influence des phytochimiques sur les sécrétions du tissu adipeux amoindrit les risques de développer un cancer. Les principaux objectifs de cette présente étude sont d’identifier les adipokines dont la sécrétion est perturbée par les composés phytochimiques dans un modèle de cellules souches adipeuses humaines et d’évaluer l’effet de la régulation paracrine du tissu adipeux sur l’angiogenèse et l’inflammation des cellules tumorales. Les résultats préliminaires démontrent que le profil de sécrétion des adipokines diffère entre les préadipocytes et les adipocytes et qu’elle est altérée par les composés phytochimiques suggérant une modulation du microenvironnement qui nuira au développement de la tumeur.

Les trois phosphatases oncogéniques PRLs sont d’importants contributeurs de la progression tumorale et la métastase dans plusieurs types de cancer humains. Récemment, nous avons identifié que PRL2 interagit avec un transporteur de magnésium, CNNM3, pour permettre au magnésium d’entrer dans les cellules cancéreuses. Notre découverte du contrôle du niveau de magnésium intracellulaire par PRL2, nous a mené à examiner si nous pouvons atténuer les capacités tumorales de PRL2 en inhibant son interaction avec CNNM3. Nous présentons ici que la mutation D426A dans le domaine CBS de CNNM3 abolit l’interaction avec PRL2. Cette inhibition d’interaction diminue aussi le transport de magnésium. De plus, cette mutation dans CNNM3 a réduit le nombre et la taille de colonies provenant de ligné cellulaire de cancer du sein par croissance sur agar mou. Plus important encore, des xénogreffes murines exprimant CNNM3 D/A ont réduit drastiquement la masse des tumeurs comparé aux contrôles. Finalement, la drogue Thienopyridine perturbe l’interaction entre PRL2 et CNNM3 et réduit la croissance de cellules cancéreuses humaines. En conclusion, nous montrons qu’une seule mutation dans CNNM3 est suffisante pour abolir l’interaction avec PRL2, affecter le transport de magnésium et atténuer les capacités tumorales relié à PRL2. Nous espérons que des études approfondies sur l’inhibition de ce complexe permettront de découvrir de nouvelles avenues thérapeutiques pour combattre le cancer du sein.

INTRODUCTION : En 2008, 1 300 diagnostics de cancer du col utérin (CCU) ont été réalisés au Canada et 380 femmes en sont décédées. La participation régulière au dépistage permet le traitement précoce et améliore le pronostic. Cependant, la participation n’est pas optimale et les déterminants expliquant la non-adhérence sont encore méconnus. Des études ont identifié certains facteurs personnels ou organisationnels pouvant expliquer la non-participation, mais ces recherches ont été réalisées auprès de populations spécifiques. OBJECTIF : Identifier les barrières et facilitateurs perçus par des femmes québécoises en regard du dépistage du CCU. MÉTHODOLOGIE : Étude exploratoire descriptive utilisant l’entretien de groupe comme outil de collecte de données. L’analyse des verbatim a été réalisée au moyen de l’analyse thématique selon un mode mixte. RÉSULTATS : 5 entretiens de groupe ont été réalisés auprès de femmes âgées entre 21 et 70 ans. 4 grandes catégories de déterminants à la participation ont émergé. Il semble donc que les éléments d’influence significatifs pour les femmes soient reliés à l’organisation des soins de santé, aux interactions interpersonnelles, aux connaissances et informations, ainsi qu’à la personne et ses proches. CONCLUSION : Dans sa pratique, l’infirmière devrait prendre en compte l’influence des caractéristiques personnelles et environnementales de l’individu, afin d’être en mesure d’intervenir adéquatement et de favoriser la participation au dépistage.