5a. Résumé
Le LSD est un puissant agoniste du récepteur couplé aux protéines G (RCPG) sérotonine 2A (5-HT2AR). En outre, le LSD améliore le comportement social et a des effets anxiolytiques chez les rongeurs en favorisant la plasticité synaptique via un mécanisme dépendant du récepteur-canal AMPAR. Comme plusieurs RCPGs peuvent former des complexes supramoléculaires avec AMPAR, nous proposons que l'activation indirecte d’AMPAR par le LSD se produise via un complexe oligomérique AMPAR/5-HT2AR.
Alors que les psychothérapies assistées par les psychédéliques sont en passe d'être acceptées pour traiter certaines dépressions et troubles anxieux, notre étude identifie une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de ces troubles.
Pour démontrer les interactions physiques entre AMPAR et 5-HT2AR, nous avons utilisé des expériences de co-immunoprécipitation et de ligature de proximité dans des cellules HEK 293. Pour caractériser l'empreinte unique de signalisation de ce complexe hétéro-récepteur, nous avons utilisé des biosenseurs de type BRET.
5-HT2AR et AMPAR sont co-immunoprécipités, faisant ainsi partie d'un même complexe protéique. La ligature de proximité a confirmé cette interaction et prouvé que ce complexe est présent à la membrane plasmique. La cotransfection d'AMPAR avec 5-HT2AR n'a pas d'impact sur l'activation de Gq après traitement avec 5-HT ou LSD, mais affecte l'efficacité de recrutement de β-arrestine2, démontrant la capacité d’AMPAR à biaiser la signalisation de 5-HT2AR.
