Congrès - Recherche d'activité

Les peptides cycliques sont des outils d’intérêt et d’une grande utilité en chimie biologique et médicinale pour étudier et moduler les interactions protéine-protéine. En comparaison avec les peptides linéaires, ces macrocycles sont résistants aux protéases et leur rigidité conformationelle réduit le coût entropique de liaison face aux macromolécules biologiques. L’énorme diversité moléculaire qui est accessible avec les peptides cycliques a propulsé leur utilisation en chimie combinatoire. L’approche «one-bead-one-compound» (OBOC) est une méthode de criblage à haut débit très performante dans laquelle des microbilles de polymère exposent individuellement plusieurs copies d’un composé unique, c’est-à-dire un seul composé par bille. Cette méthode a été largement utilisée pour identifier des ligands pour une grande variété de protéines. Par contre, l’utilisation des peptides cycliques dans l’approche OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés retenus après le criblage. En effet, l’absence d’amine libre en N-terminal rend la dégradation d’Edman impossible et le patron de fragmentation en spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) trop complexe pour élucider la structure. Notre approche est d’incorporer un résidu photosensible au sein du macrocycle et comme ancrage afin de linéariser suite à la réouverture du cycle et de cliver les peptides du support simultanément. Les candidats linéarisés ainsi retenus peuvent être séquencés par MS/MS.



En théorie thermodynamique des gaz (imparfaits) la fonction de partition canonique est une mesure de l’énergie d’un système de N particules qui interagissent deux à deux dans un volume V selon une fonction de potentiel Q ne dépendant que de la distance entre les particules. La fonction de partition grand canonique du système est alors la série génératrice exponentielle des fonctions de partition canonique. La méthode de Mayer fait apparaître la série génératrice de l’espèce des graphes simples, valués par une fonction de poids W associé au potentiel. Cette approche permet d’interpréter et d’évaluer certains paramètres physiques. Par exemple, la pression du système, qui est essentiellement le logarithme de la fonction grand canonique, est alors la série génératrice des graphes connexes, pondérés par W. En prenant la limite thermodynamique, on obtient un nouveau poids w(c) pour chaque graphe connexe c et le nième coefficient du viriel le w-poids total des graphes 2-connexes de taille n. Il existe plusieurs variantes de cette théorie, selon la dimension du système et la fonction d’interaction Q. Ceci donne lieu dans chaque cas à un nouvel invariant  w(c). Dans ce travail, nous calculons les poids de Mayer et de Ree-Hoover de graphes particuliers ou de familles spéciales de graphes 2-connexes, à partir de leur structure combinatoire. 

Les motifs propionates et polypropionates font partis de la famille des polycétides. Ces derniers appartiennent à une classe de produits naturels offrants des propriétés biologiques très intéressantes (antibiotiques, anticancer). Ces motifs ont longtemps intéressé les chimistes qui ont proposé plusieurs méthodes de synthèse utilisant des auxiliaires chiraux, des réactifs chiraux mais aussi la catalyse asymétrique. Depuis quelques années notre groupe de recherche a développé une méthode de synthèse de ces motifs impliquant une réaction de Mukaiyama et une réduction radicalaire en tandem en présence d’acides de Lewis. La force de cette méthodologie réside dans le fait que la stéréochimie de la réaction est contrôlée par le substrat. La stratégie adoptée comporte deux étapes clés, réalisées en présence d’un acide de Lewis dont le rôle est de générer les relations syn ou anti du motif propionate à partir de β-alcoxyaldéhydes.  L’objectif de ce projet de recherche est de réaliser deux réactions tandem. La première réaction permettrait d’appliquer notre méthodologie à d’autres substrats optiquement actifs tels que les α-alcoxyaldéhydes. La seconde réaction en tandem permettrait de valider notre méthodologie lorsque le substrat de départ possède plusieurs points de chélations possibles avec l’acide de Lewis utilisé.

La chimie moderne requiert le développement de transformations chimiques douces, chimio-, régio- et stéréosélectives en plus d’être respectueuses de l’environnement. Les réactions organiques catalysées par des métaux de transition non-toxiques comme le cuivre remplissent ces conditions. Le laboratoire du professeur Benoit Daoust a développé une méthodologie de synthèse permettant la préparation de β-allyloxyénamides et d’aldéhydes α-azotés à partir de réactifs simples et de la chimie du cuivre. La méthodologie comporte notamment une réaction de couplage au cuivre entre un dihalogénure insaturé et un amide pour former un β-iodoénamide. Les premiers travaux se sont intéressés à la version intermoléculaire de cette transformation et aucune étude systématique du couplage intramoléculaire n’avait encore été entreprise. Le but du présent projet est donc d’étudier la cyclisation catalysée par le cuivre de composés possédant à la fois une fonction amide et une insaturation dihalogénée, séparées par un nombre variable de carbones (voir la figure jointe). Jusqu’à maintenant, la cyclisation a été testée sur des amides et des carbamates, possédant une insaturation diiodée ou dibromée et comportant 5 à 6 membres. Ces premiers résultats permettront de mettre en évidence l’applicabilité de la méthode à une variété de substrats ainsi que la sélectivité de la réaction en fonction des substituants présents sur la molécule de départ.

Je considérerai le cas en 2+1 dimensions d’un vortex et sa généralisation en 3+1 dimensions en une corde cosmique. Le flux magnétique, contenu dans le vrai vide, sera séparé du faux vide par une paroi. Lorsque le flux magnétique emprisonné est grand, les vortex et les cordes présentent un profil où la paroi est mince, permettant certaines simplifications dans l’analyse. L’existence de vortex et de cordes classiquement stables sera d’abord établit numériquement, et l’amplitude de leurs taux de désintégration en une configuration classiquement instable sous l’expansion de leurs rayon sera estimée dans l’approximation semi-classique. L’analyse de l’espace des paramètres du modèle montrera dans quelles conditions les vortex et les cordes auront un impact sur la stabilité du faux vide.

Je présenterai l’impact possible des défauts topologiques sur le taux de désintégration par effet tunnel d’un faux vide (minimum relatif d’un potentiel) vers un vrai vide (minimum absolu). Dans un tel potentiel, le faux vide est métastable du point de vue de la mécanique quantique sous la formation de bulles de vrai vide, mais le taux de désintégration peu être très long. L’existence d’objets topologiques peut potentiellement être une source additionnelle de métastabilité car ces derniers sont des solutions reliant deux minimums distincts d’un potentiel. L’objectif est d’évaluer si cette voie alternative de désintégration s’avère être plus rapide que la désintégration spontanée.

Certains graphes peuvent servir à énumérer les molécules chimiques et leurs isomères. Par exemple, les isomères d’alcanes sont représentés par des arbres dont les sommets internes (les atomes de carbone) sont de degrés 4. Deux défis majeurs se posent dans l’analyse combinatoire de ces molécules, à savoir : 1- tenir compte de leurs contraintes bidimensionnelles ou spatiales, 2- identifier leurs symétrie réflexives et rotationnelles.

Dans ce travail, je donne des nouvelles formules tenant compte des contraintes géométriques des molécules et de leurs symétries internes.

L'étude des gaz imparfaits fait appel à de nombreux domaines des sciences (physiques de particules, mécanique statistique, combinatoire, théorie des graphes, mathématiques expérimentales, etc.). Une attention particulière est portée aux poids de Mayer et de Ree-Hoover de graphes. Ces poids sont des invariants de graphes. Leur calcul exact ou asymptotique est très difficile et contient beaucoup de mystères au niveau combinatoire.

À l’aide d’une recherche informatisée, faisant appel à presque 1 000 graphes 2-connexes ayant jusqu’à 8 sommets, plusieurs conjectures de formules explicites pour le poids de Mayer et de Ree-Hoover pour des familles infinies de graphes 2-connexes ont été réalisées. Ces conjectures ont été prouvées par la suite en utilisant la méthode des homomorphismes de graphes ainsi que de belles relations entre les deux poids.

Le but de ce travail est de développer des nouveaux outils pour résoudre des problèmes de nature combinatoire dans de nombreux domaines notamment en mécanique statistique, en chimie organique, et en économie et finances. L’importance de tels développements a été soulevée dans plusieurs rencontres nationales et internationales.

Objectif : terminer le dénombrement des familles de graphes qui surviennent dans la théorie de Mayer et la théorie de Ree-Hoover.

Une nouvelle réaction de Prins oxydative a été développée au laboratoire¹. Cette réaction permet de transformer de simples substrats tels que des phénols en composés hautement fonctionnalisés grâce à un réactif d’iode hypervalent. Cette stratégie est en accord avec le concept ‘’d’umpolung aromatique’’ et évite l’emploi de métaux lourds toxiques pour l’environnement. Une application de cette méthodologie à un dérivé phénolique contenant une chaîne latérale poly-insaturée permet d’obtenir, en une seule étape et stéréosélectivement, des polycycles intéressants tel le squelette des kaurènes. Une première approche vers la synthèse totale du ent-kaurène à partir d’une polycylysation oxydante est présentement en cours au laboratoire.

 1) Desjardins Samuel, Andrez Jean-Christophe, Canesi Sylvain. Org.  Lett. 2011, 13, 3406 – 3409



L'augmentation alarmante de la résistance aux antibiotiques chez plusieurs souches de bactéries représentent une menace sérieuse pour la santé publique. Pour contrôler leur environnement, la majorité des bactéries produisent des peptides antimicrobiens connus sous le nom de bactériocines.  En effet, plus de 90% des bactéries produisent au moins une bactériocine. Parmi les nombreuses bactériocines, la Microcin J25 (MccJ25) se démarque des autres bactériocines par sa structure et son mode d'action. Ce petit peptide de 21 acides aminés forme une structure en "lasso". Son activité contre plusieurs souches bactériennes Gram négatives vient de sa capacité à inhiber l'ARN polymérase en plus d'interférer avec la chaîne respiratoire. De plus, sa structure lui confère une résistance enzymatique supérieure, ce qui augmente davantage son potentiel pharmaceutique.

Cette structure en lasso est difficilement réalisable par synthèse chimique, mais il a été récemment démontré que des dérivés dont la queue est attachée sur l’anneau par un pont disulfure conservent une certaine activité. En se basant sur ces résultats, le design d’analogues sans lasso de la MccJ25 a été réalisé par approche computationnelle. L’objectif étant de mimer le plus fidèlement possible la structure de la MccJ25 sans toutefois perdre de l’activité. Les analogues peptidiques ont été synthétisés et leur activité antibactérienne évaluée sur différentes souches. Les résultats obtenus lors de cette étude seront présentés.

Les activités de plein air se caractérisent par une vulnérabilité des pratiquants face aux conditions du milieu (Montalvo et al., 1998), et notamment météorologiques. En zone boréale particulièrement, le froid est le premier danger auquel ces pratiquants peuvent être confrontés, loin devant d’autres dangers environnementaux, puisque les températures annuelles moyennes se situent généralement sous 0°C. L’éloignement et la rusticité du territoire ajoutés au froid, il peut alors être vital dans certains cas critiques dits de survie, de savoir réaliser un feu permettant de contrer le stress à la fois métabolique et psychologique important lié à l’exposition aux basses températures (Défense nationale, 1992).

Dans ce contexte, deux projets de recherche ont été conduits pour pouvoir préconiser, sur la base d’expérimentations scientifiques, le recours à telle ou telle technique de feu afin de favoriser les chances de survie d’une victime isolée en milieu forestier. La première visait à inventorier les méthodes de fortune fréquemment préconisées par les ouvrages et sites web spécialisés pour allumer un feu en contexte de survie et à évaluer leur efficacité réelle. La deuxième portait sur une analyse croisée des essences de combustible disponibles en forêt boréale et de l’efficacité des techniques existantes pour entretenir un feu efficace pour optimiser la production de chaleur, sans trop d’effort ni d’équipement spécialisé.

Les pores ouverts et fermés constituent la porosité totale d’une matrice. Les conditions opératoires et les différentes technologies utilisées pour la déshydratation peuvent favoriser la formation de l’un ou l’autre de ces types de pores. La caractérisation de la structure poreuse des aliments déshydratés influence les qualités et les propriétés de ceux-ci. Par exemple, les pores ouverts favorisent le taux de réhydratation des produits déshydratés. Ainsi, une bonne compréhension des mécanismes responsables de la formation des pores ouverts et fermés lors de la déshydratation est primordiale pour la conception de procédés novateurs et la prédiction des qualités des aliments séchés. À ce jour, les connaissances sur les pores ouverts et fermés sont limitées dans la littérature scientifique et comportent quelques contradictions. Par exemple, il n’est pas clair si les méthodes de mesure de la porosité, moyennant le pycnomètre ou le porosimètre au mercure, prennent en compte les pores sous leurs deux formes. Cette contribution est une revue de l’état des connaissances sur ce sujet et propose des applications potentielles pour les produits comportant l’un ou l’autre des types de pores. Entre autres, les pores fermés pourraient servir à l’encapsulation d’arômes ou de gaz à l’intérieur même des produits déshydratés. Cette revue pourrait donc contribuer à l’avancement de la recherche sur l’optimisation des qualités des aliments déshydratés.

La chimie moderne requiert le développement de transformations chimiques douces, chimio-, régio- et stéréosélectives en plus d’être respectueuses de l’environnement. Les réactions organiques catalysées par des métaux de transitions non-toxiques comme le cuivre remplissent ces conditions. Notre laboratoire s’intéresse tout particulièrement aux couplages au cuivre entre un dihalogénure vinylique et des dérivés azotés (amides, carbamates). Malheureusement, le mécanisme de ces couplages reste encore flou. Le but du présent projet est d’étudier le mécanisme de ces réactions à l’aide de la modélisation moléculaire. Nous avons utilisé la DFT (Théorie de la fonctionnelle de densité) avec les fonctionnelles hybrides M06-2X et B3LYP. Nous comparerons les différents mécanismes réactionnels possibles, évaluerons les énergies d’activation pour chacune des étapes (amidation du cuivre, ligation, addition oxydante, élimination réductrice) et étudierons l’effet de différents ligands sur ces réactions. Les résultats seront aussi comparés avec des résultats expérimentaux. Les réponses que cette étude apportera pourront permettre d’améliorer les conditions de réactions pour obtenir de meilleurs rendements et de meilleures sélectivités.

Le MDI est un produit chimique reconnu comme étant un agent sensibilisant causant de l’asthme professionnel. Dans l'industrie, durant l’application des produits à base de MDI, des vapeurs et des aérosols sont émis à l’air menant à une exposition professionnelle des travailleurs. Certaines études comparatives d'échantillonnage de l’air ont démontré que les dispositifs d’échantillonnage par filtre et par barbotage ne sont pas adéquats pour l'échantillonnage des aérosols de MDI. Ces limitations exigent l'élaboration d'une nouvelle méthode d'échantillonnage des aérosols de MDI. Afin de surmonter ces limitations, il est envisagé de modifier et d’optimiser un capteur individuel de polluants microbiologiques  CIP10M. Ce dispositif utilise un liquide d’échantillonnage composé d’un co-solvant et d’un agent de dérivation. Pendant le prélèvement, les aérosols de MDI échantillonnés se dissolvent dans le co-solvant et sont dérivés directement par l'agent de dérivation. Le co-solvant choisi dans le CIP10M est le diméthylpolysiloxane et l'agent de dérivation est le 1-(2-méthoxyphényl) pipérazine (MOPIP). La réactivité du monomère et des oligomères de MDI avec l’agent de dérivation dans le diméthylpolysiloxane et le protocole d’extraction ont été optimisés en laboratoire. De plus, les performances analytiques ont été établies. La méthode dans les présentes conditions optimisées en laboratoire semble appropriée pour l'échantillonnage des aérosols de MDI dans l’air.

Les corrélations électroniques, ces interactions entre les électrons dans la matière, régissent tout processus chimique. Actuellement, les impulsions lasers attosecondes, d’une brièveté extraordinaire, sont les seuls outils capables de nous offrir la possibilité de sonder et de contrôler les corrélations ultrarapides des électrons au sein de la matière.

Nos travaux de recherche en physique computationnelle et photonique consistent à développer des outils numériques permettant de décrire les corrélations électroniques dans les systèmes atomiques, et de comprendre leur rôle dans les processus d’interaction laser-matière. Nos travaux sont basés sur la résolution de l’équation de Schrödinger, équation fondamentale en mécanique quantique, pour décrire le mouvement des électrons autour du noyau atomique et leur interaction avec un champ laser.

Nous présentons ici les résultats de nos travaux sur la description exacte de la structure électronique d’un système atomique à deux électrons actifs. Nos résultats sont issus d’un traitement numérique sans approximation du terme de corrélation électronique.

Les modèles classiques de contraction musculaire dérivés du modèle de Hill ne suffisent plus à décrire avec précision le comportement des muscles lors d’impacts à haute dynamique, en raison des instabilités numériques causées par les oscillations à haute fréquence. Un modèle de type Hill amélioré (EHTM) a été développé, découplant l’unité contractile de la fibre musculaire du comportement élastique des tendons, tout en intégrant un contrôleur neuronal basé sur des réflexes musculaires. L'objectif de cette recherche est de transposer ce modèle sous un logiciel libre (open source) par éléments finis  (OpenRadioss®) et de valider son comportement à l’échelle des fibres musculaires. Cette transposition permet d'élargir l'usage du modèle de contraction musculaire améliorée à de nouvelles plateformes de simulation, facilitant son adoption et élargissant son spectre d'utilisation. La validation repose sur la reproduction d’une expérimentation menée lors de la stimulation nerveuse d’un mollet porcin, chargé avec de masses successives. Les résultats du suivi de la contraction montrent une bonne correspondance du modèle pour les charges jusqu’à 800 g, mais des erreurs cinétiques au-delà induisant des ajustements des paramètres d’amortissement. Les prochaines étapes consisteront à appliquer ce modèle aux muscles du cou pour évaluer l'impact de l'activation musculaire sur les risques de lésions de la moelle épinière.

Une méthodologie inédite de synthèse énantiosélective d’arylglycines protégés a précédemment été reportée par notre groupe. Celle-ci permet la synthèse de ces acides α-aminés non-naturels par l’introduction de l’acide carboxylique sur un carbanion benzylique d’une benzylamine convenablement protégée. L’énantiosélectivité de cette réaction est induite par l’utilisation, en guise de base chirale, d’un complexe sec-butyllithium/(-)-spartéine.Le potentiel de cette méthodologie va bien au-delà de la synthèse d’acides aminés. En effet, elle pourrait être exploitée, pour introduire une liaison carbone-carbone énantiosélective en position benzylique en α d’un atome d’azote. C’est dans cette optique que notre groupe a investigué la synthèse de l’allocolchicine, un produit naturel reconnu pour son activité antimitotique et présentant exactement le motif auquel notre méthode nous donne accès. La stratégie de synthèse envisagée se veut convergente de manière à pouvoir donner accès à une variété d’allocolchicinoïdes par le choix de divers patrons de substitutions sur les deux noyaux aromatiques. L’étape clé du plan de synthèse consiste en la formation énantiosélective du cycle à sept carbones en exploitant notre méthodologie avec s-BuLi / (-)-spartéine. L’autre étape clé du plan de synthèse vise la formation du motif biaryl par couplage de Suzuki-Miyaura. Les progrès réalisés dans la synthèse de composés modèles à l’allocolchicine seront présentés.

Les agents thérapeutiques capables d'inhiber la biosynthèse de l’estradiol (E2) peuvent être utilisés pour traiter le cancer du sein. Parmi les enzymes permettant la synthèse de E2, nous avons ciblé la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 (17β-HSD1). Nous avons donc synthétisé un inhibiteur hybride de type E2-adénosine, où l’adénosine a été remplacée par un dérivé plus stable. Le substitut de l’adénosine a été obtenu en 11 étapes avec un rendement de 7 % à partir du 2-(4-hydroxyphényl)éthanol. Ce dernier a subi une monobromation, une O-allylation et un réarrangement de Claisen, puis les deux alcools ont été protégés. Après formation d’un réactif de Grignard, celui-ci a été additionné sur le 4-bromo-benzaldéhyde. L’oxydation de l’alcool secondaire en cétone, une amination du bromure aromatique, la déprotection de l’alcool primaire, une benzylation de l’amine, puis l’oxydation de l’alcool primaire en acide carboxylique a permis d’obtenir un produit non stéroïdien pour mimer l’adénosine. Le substrat stéroïdien a été préparé en 5 étapes à partir du benzyl-O-estrone. L’alkylation en position 16 suivie d’une décarboalkoxylation, d’une épimérisation ainsi que la réduction de la cétone en alcool a permis d’obtenir le stéroïde désiré. Les dérivés stéroïdien et non stéroïdien ont été liés en effectuant une métathèse de Grubbs et une hydrogénation a permis de réduire l’alcène et d’enlever les groupes protecteurs. Le produit final a été caractérisé par spectroscopies IR, RMN et SM.

Plusieurs barrages sont équipés de canaux d’évacuation de crues excavés dans le roc. Généralement, le roc de ces canaux est jugé être résistant face à la force de l’écoulement de l’eau. Cependant, l’utilisation réelle des canaux d’évacuation indique que la résistance du roc à l’écoulement peut être mal évaluée. Ceci peut conduire à l’érosion du roc qui peut potentiellement affecter la stabilité de la fondation du barrage. La méthode la plus utilisée au monde pour l’évaluation de l’érodabilité hydraulique du roc est celle d’Annandale (1995). Celle-ci se base sur une corrélation entre la force érosive de l’eau et la capacité de résistance du roc. Cette capacité est évaluée à l'aide de l’indice de Kirsten (1982) se déterminant en fonction de certaines caractéristiques géomécaniques telles que la résistance matricielle de la roche intacte, la taille des blocs, la résistance au cisaillement des discontinuités et la structure relative des blocs. Une revue approfondie de la méthode d’Annandale a été effectuée. Ceci a permis de souligner certains aspects problématiques. En effet, le choix d'inclure la résistance matricielle de la roche intacte dans le calcul de l’indice d’érodabilité est mis en question. De plus, des interrogations sont soulevées quant à l’évaluation de la structure relative des blocs. La communication proposée aborde un survol sur ces aspects, ainsi que les perspectives proposées pour améliorer le processus de l’évaluation de l’érodabilité hydraulique du roc.

Diplonema papillatum est un micro-eucaryote marin doté d'un génome mitochondrial unique; les gènes sont fragmentés en plusieurs morceaux appelés modules. Chaque module se trouve sur l'un des 81 chromosomes circulaires qui composent le génome, et est transcrit individuellement. Puis, par un processus appelé trans-épissage, tous les transcrits de modules de gène sont assemblés dans le bon ordre pour former un ARN messager contigu codant pour une protéine fonctionnelle. L'un des acteurs potentiels du trans-épissage est l'ARN ligase RtcB1, qui est probablement associée à d'autres composantes encore à identifier; ce complexe hypothétique catalyse la ligation des modules d'ARN. Des cellules de Diplonema papillatum exprimant RtcB1 avec deux sortes d’étiquettes ont été préparées et les mitochondries de celles-ci ont été isolées pour tout d’abord confirmer la localisation mitochondriale de RtcB1 par des tests immunologiques.  Le deuxième objectif est de réaliser une co-immunoprécipitation de RtcB1 avec toutes ses composantes associées afin de les isoler pour les identifier. Le troisième et dernier objectif sera de confirmer l'activité ligase de RtcB1 sur les modules d'ARN mitochondrial. La caractérisation de ce complexe de trans-épissage pourrait permettre la découverte de nouveaux mécanismes moléculaires, ainsi que le développement d'une boîte à outils moléculaire utile en biologie synthétique, en génie génétique pour l'agriculture, et potentiellement en thérapie génique en médecine.

Les réactifs d’iode hypervalent, quoique connus depuis plus d’un siècle, font l’objet d’un récent et grand engouement dans le milieu de la chimie. Ces réactifs partagent des caractéristiques qui sont d’un grand intérêt synthétique et environnemental. Pour la plupart, ils agissent en tant qu’oxydants doux et polyvalents pouvant remplacer des oxydants plus communs, soit des métaux de transition tels le chrome, le mercure, le thallium et l’osmium dont la toxicité surpasse de loin celle des réactifs d’iode hypervalent. Par exemple, les composés d’iode(V), comme l’IBX (connu depuis sa publication en 1893) et le réactif de Dess-Martin, sont couramment utilisés pour oxyder des alcools en carbonyles. Les composés d’iode(III) sont des oxydants qui permettent une variété de transformations intéressantes, notamment la fonctionnalisation d’alcènes, la déaromatisation de phénols et l’introduction de nucléophiles à la position α de carbonyles. Une nouvelle méthodologie employant un iodane (III) a été développée et permet l’obtention d’α-halo cétones à partir d’halogénures vinyliques. La méthodologie, son efficacité et sa portée feront l’objet de la présentation.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie débilitante dont les symptômes s'aggravent progressivement avec le temps. Ces symptômes, tels que des tremblements, un ralentissement des mouvements et la rigidification des muscles, affecteront 1 Canadien sur 500. La MP se caractérise par l'apparition d'agrégats de protéines appelés α-synucléine (α-Syn). Il a été démontré que l'inhibition d’une sérine protéase appelée prolyl oligopeptidase (POP) est associée à une diminution de ces agrégats. Par ailleurs, une activité anormale de cette protéase est observée chez les patients à différents stades de la maladie, faisant de POP une cible intéressante pour le développement de thérapies contre la MP. Notre équipe conçoit et développe des inhibiteurs de POP en utilisant une combinaison d’amarrage moléculaire, de synthèse et de tests biologiques. En particulier, trois de nos composés ont surpassé l'inhibiteur de POP de référence lors de tests d'agrégation de l’α-Syn dans des neurones vivants. Ces résultats nous amènent à affiner davantage ces échafaudages prometteurs en un médicament candidat viable. Par conséquent, nos recherches actuelles se concentrent sur la conception et la préparation d'inhibiteurs de POP avec une puissance accrue. Lors de cette présentation, nous démontrerons l'utilisation de notre logiciel d’amarrage FITTED dans la conception assistée par ordinateur de nouveaux analogues ainsi que la synthèse des composés sélectionnés et leur évaluation in vitro avant d'être testés dans des essais d'agrégation de l’α-Syn.

Les dernières années ont vu grandir un mouvement d'accréditation des méthodes analytiques dans les laboratoires de toxicologie judiciaire. Le Scientific Working Group in Toxicology (SWG-TOX, groupe américain) a publié en septembre 2013 sa ligne directrice sur les procédures à appliquer lors de la validation de méthodes. Ce document contient toutefois très peu d'informations sur la procédure adéquate pour déterminer et valider un modèle de calibration.

Nous avons donc créé un processus de travail à cet effet. Un test de Grubbs doit être appliqué pour identifier et éliminer les données aberrantes. Un test F est ensuite appliqué pour vérifier si les données sont hétéroscédastiques, et donc s'il faut appliquer une pondération au modèle (ex. 1/x). Le choix d'un modèle quadratique ou linéaire est basé sur le calcul de l'intervalle de confiance autour de la pente d'ordre 2. Finalement, le modèle est validé par l'analyse des résiduels et le test ANOVA lack-of-fit, qui vérifie l'exactitude de prédiction du modèle.

Ce processus a été appliqué à la validation de 5 drogues de différentes familles analysées par LC-MS/MS: amphétamine, clonazépam, cocaïne, morphine et THC. Le modèle de calibration choisi (ex. quadratique pondéré) varie selon l’analyte et a été confirmé par l'ANOVA lack-of-fit (p= 0.242 à 0.999).

Ce schéma de validation de modèle de calibration peut être appliqué à toutes les techniques instrumentales et tous les analytes.



Le facteur de Van’t Hoff (i) est une mesure de la capacité de dissociation d’un soluté dans l’eau qui permet de calculer les propriétés colligatives des substances. Bien que le facteur i ait été étudié, il y a peu de littérature scientifique sur ses propriétés thermodynamiques. Le but du projet est de déterminer l’effet de la température sur ce facteur pour 8 bases et acides faibles. La méthode consiste à chauffer l’acide ou la base faible jusqu’à 70˚C à intervalles constants en mesurant la température et le pH avec à l’aide de sondes. Pour chaque intervalle de température, le facteur i est calculé à partir du pH et de la concentration initiale de la substance. Il a été remarqué que le facteur i augmente en fonction de la température en suivant une relation quadratique. Cette dernière dépend de la nature de la substance ainsi que de sa concentration. Effectivement, l’effet de la concentration de l’acide sur l’évolution du facteur de Van’t Hoff a été étudié pour des valeurs allant de 0,030 M à 1,2 M. Chez les acides testés, plus la concentration de la substance augmente, plus la réaction de dissociation est exothermique. En testant plus d’acides et de bases, il serait possible de généraliser pour construire un modèle théorique afin de prédire le comportement du facteur i en fonction de la température pour diverses substances. Ceci permettrait de représenter avec plus d’exactitude les propriétés colligatives de ces substances.

Nous présentons une étude sur les processus d’excitation et d’ionisation des molécules à plusieurs électrons à l’aide d’une impulsion laser intenses et brèves.  Notre algorithme numérique est basé sur la résolution de l’équation de Schrödinger dépendante du temps décrivant le mouvement des électrons en présence du champ laser, en utilisant  le calcul quanto-chimique au niveau multi-configurationel avec partition de Feshback de l'espace d'états à N électrons. Nous montrons aussi  comment contrôler le processus de transfert de la population entre les états excités  vers les canaux d’ionisation. En parallèle, nous présentons une étude sur la structure électronique des molécules à plusieurs électrons,  le cas de H₂ , obtenue par la résolution exacte de l'équation de Schrödinger avec la méthode spectrale en utilisant les fonctions B-Splines pour interpoler la fonction d'onde électronique.  

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Le traitement  de divers phénols  en présence d’un réactif à base d’iode hypervalent permet la formation d’un ion phénoxonium, une espèce hautement électrophile, pouvant réagir avec une variété de nucléophiles. Ce processus, en accord avec le concept d’ «umpolung aromatique », permet de former des squelettes hautement fonctionnalisés, retrouvés dans de nombreux composés naturels possédant des  activités biologiques intéressantes.  Une version oxydative de la réaction de Pinacol, impliquant des migrations d’alkyles 1-2 ainsi que 1-3, a été effectuée sur des phénols substitués peu couteux. Ces transformations permettent d’utiliser les insaturations du système aromatique dans le but d’obtenir une structure polyfonctionnalisée, constituée d’une diénone prochirale, d’un carbone quaternaire lié jusqu’à quatre centres Sp², ainsi qu’une fonction carbonyle, ou son précurseur.  Afin d’illustrer le potentiel de cette méthode, une application à la synthèse totale d’alcaloïdes naturels bioactifs sera abordée.