119 - Modélisation mathématique de l’immuno-oncologie et de la neurologie : traduction des mécanismes physiologiques et pharmacologiques en stratégies thérapeutiques

Depuis plus de dix ans, les agents d’immunothérapie, qui incluent entre autres les inhibiteurs du point de contrôle, les anti PD-1 ou les anti-PD-L1, ont révolutionné le traitement de plusieurs types de cancer. Initialement utilisés seuls, on les voit maintenant en combinaison, en association avec de la chimiothérapie, des thérapies ciblées ou même de la radiothérapie. Les résultats obtenus dans les études cliniques ne sont pas toujours répétés dans la vraie vie, les caractéristiques des patients étant souvent très différentes. Des exemples d’efficacité et de toxicité de ces traitements en contexte de vie réelle dans les centres hospitaliers universitaires du Québec seront présentés. La multiplicité des nouvelles molécules et indications, les effets indésirables des traitements et les coûts importants pour la société demeurent des enjeux significatifs pour les cliniciens.

L’incidence et la mortalité du cancer des poumons sont des plus élevées au Canada et dans le monde. Le cancer des poumons à petites cellules étant le type le plus prédominant, les standards de pratique concernant son traitement sont en constante évolution. La découverte de nouvelles cibles en immunothérapie et l’utilisation de technologies avancées en radiothérapie offrent une panoplie de combinaisons possibles. Ce travail a pour objectif de mettre la lumière sur les pratiques actuelles selon différentes lignes directrices, les opportunités de recherche les plus déterminantes dans le domaine ainsi qu’une démonstration des résultats qui peuvent être générés par une simulation suivant une approche quantitative des systèmes pharmacologiques.

Le cancer du poumon non à petites cellules est le type le plus courant de cancer du poumon. Il est habituellement traité par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie. L'immunothérapie s’est imposée comme le nouveau paradigme pour le traitement des patients atteints de cancer et est utilisée en combinaison avec les thérapies conventionnelles. Les progrès rapides dans la compréhension des mécanismes moléculaires de l'immunité ont conduit à la découverte d’un potentiel effet thérapeutique en synergie entre la radiothérapie et l’immunothérapie qui fait actuellement l'objet de nombreux essais cliniques. Les approches de modélisations telles que la modélisation pharmacologique des systèmes quantitatifs (QSP) complétant la pratique clinique constituent un apport précieux à ces essais.

Dans le contexte de développement d’une plateforme de prise de décision clinique pour l’évaluation de l’efficacité de combinaison de thérapies ciblant le cancer du poumon non à petites cellules, nous avons enrichi une plateforme QSP existante¹ par un module de radiothérapie, et simulé des essais cliniques virtuels afin de comparer l’efficacité des traitements de RT simulés avec ceux obtenus dans un contexte clinique.  Nous avons aussi montré l’importante du choix du modèle de croissance tumorale sur les résultats cliniques simulés.

¹ R. Sové et al., 2020, CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. Volume 9, Issue 9, p. 484-497.

Les approches d'immunothérapie représentent un paradigme prometteur pour le traitement du cancer. Cela a conduit à une explosion du nombre de cibles thérapeutiques et de combinaisons de traitements, avec la nécessité de lancer un grand nombre d'essais cliniques, qui sont non seulement coûteux, souffrent d'un manque de participants, mais n'ont pas non plus réussi à démontrer l'amélioration des thérapies combinées par rapport aux traitements standard. Par conséquent, le recours à la pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) devient primordial pour apporter une compréhension supplémentaire sur les mécanismes complexes de l'interaction entre la tumeur et le système immunitaire.

L'objectif est d'identifier les traitements efficaces dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et de développer une plateforme comme outil de décision clinique. Nous avons enrichi une plateforme QSP précédemment développée pour l'immuno-oncologie, qui intègre les mécanismes du micro-environnement tumoral, traduits en équations mathématiques. Un module de radiothérapie (RT) a été ajouté au traitement anti-PD1 (Nivolumab). Différents schémas thérapeutiques sont testés sur une cohorte de patients virtuels. Les critères habituellement utilisés en clinique pour évaluer la réponse aux traitements sont également implémentés et estimés. Nous avons obtenu une meilleure efficacité thérapeutique avec les traitements combinés d’anti-PD1 et RT par rapport aux monothérapies de RT ou d’anti-PD1.

Dans la première partie de cette présentation, les concepts de base et le potentiel de la théorie des systèmes dynamiques, qui joue un rôle de plus en plus prépondérant dans l'analyse des modèles en Pharmacologie Quantitative des Systèmes (QSP), sont illustrés sur quelques exemples de modèles tirés de la littérature. On s’intéresse ensuite à la recherche des schémas posologiques minimaux dans le processus d'optimisation des thérapies, qui constitue une étape clé pour des raisons évidentes de confort du patient. En tirant parti de l'évolution des trajectoires des phases, nous avons développé une méthodologie originale qui traduit l'analyse de ces trajectoires en efficacité thérapeutique. Dans la continuité de nos travaux ⁽¹⁾, nous illustrons la façon dont l'exploration de ces trajectoires peut servir d'outil facilitant l'optimisation des schémas thérapeutiques. Enfin, nous présentons un aperçu des travaux de l’équipe sur l’adaptation d’une plateforme de modélisation QSP-IO existante⁽²⁾, conçue à des fins de recherche, en un outil de décision clinique.

⁽¹⁾ A. Balti & al, Chaos 31, 023124 (2021); doi: 10.1063/5.0022238

⁽²⁾ R.J. Sové & al, CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2020) 9, 484–497; doi: 10.1002/psp4.12546