119 - Modélisation mathématique de l’immuno-oncologie et de la neurologie : traduction des mécanismes physiologiques et pharmacologiques en stratégies thérapeutiques

Immuno-oncologie : trop d’essais cliniques, pas assez de patients. La modélisation comme solution?

Dans le traitement du cancer, la combinaison de l’immunothérapie avec des approches thérapeutiques plus classiques, telles que la chimiothérapie et la radiothérapie, est de plus en plus adoptée avec des succès jamais observés auparavant. Cela a provoqué une ruée vers la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques (les inhibiteurs de points de contrôle), multipliant ainsi les études cliniques, dont les résultats sont freinés par la non-disponibilité de participants.

Cet axe thérapeutique bénéficie de l’apport de la pharmacologie quantitative des systèmes (QSP), traduisant ainsi les mécanismes impliqués en modèles mathématiques. Ces modèles sont par la suite utilisés pour simuler différentes cohortes de patients virtuels retenant (reproduisant) le plus fidèlement possible les critères des études cliniques, et soumis à des scénarios thérapeutiques divers, dont les résultats sont quantitativement évalués.

• Communication orale 09 h 35
  Les défis quantitatifs en immuno-oncologie
  Fahima Nekka (UdeM - Université de Montréal)
• Communication orale 09 h 45
  Utilisation de l’immunothérapie dans le traitement du cancer : historique, impacts cliniques et défis
  Nathalie Letarte (UdeM - Université de Montréal)

  Depuis plus de dix ans, les agents d’immunothérapie, qui incluent entre autres les inhibiteurs du point de contrôle, les anti PD-1 ou les anti-PD-L1, ont révolutionné le traitement de plusieurs types de cancer. Initialement utilisés seuls, on les voit maintenant en combinaison, en association avec de la chimiothérapie, des thérapies ciblées ou même de la radiothérapie. Les résultats obtenus dans les études cliniques ne sont pas toujours répétés dans la vraie vie, les caractéristiques des patients étant souvent très différentes. Des exemples d’efficacité et de toxicité de ces traitements en contexte de vie réelle dans les centres hospitaliers universitaires du Québec seront présentés. La multiplicité des nouvelles molécules et indications, les effets indésirables des traitements et les coûts importants pour la société demeurent des enjeux significatifs pour les cliniciens.

• Communication orale 10 h 10
  Chimiothérapie, radiothérapie et immunothérapie, exploration des combinaisons potentiellement gagnantes pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules
  Hamza Charef (Université de Montréal), Frederique Fenneteau (Université de Montréal), Khalil Elmehdi Ismaili (UdeM - Université de Montréal), Fahima Nekka (Université de Montréal), Miriam Schirru (Université de Montréal), Pierre-Olivier Tremblay (Syneos Health), Didier Zugaj (Syneos Health)

  L’incidence et la mortalité du cancer des poumons sont des plus élevées au Canada et dans le monde. Le cancer des poumons à petites cellules étant le type le plus prédominant, les standards de pratique concernant son traitement sont en constante évolution. La découverte de nouvelles cibles en immunothérapie et l’utilisation de technologies avancées en radiothérapie offrent une panoplie de combinaisons possibles. Ce travail a pour objectif de mettre la lumière sur les pratiques actuelles selon différentes lignes directrices, les opportunités de recherche les plus déterminantes dans le domaine ainsi qu’une démonstration des résultats qui peuvent être générés par une simulation suivant une approche quantitative des systèmes pharmacologiques.

• Communication orale 10 h 35
  Implémentation et évaluation de traitements de radiothérapie chez une population virtuelle de patients atteints du cancer du poumon non à petites cellules.
  Hamza Charef (UdeM - Université de Montréal), Frederique Fenneteau (Université de Montréal), Khalil-Elmehdi Ismaili (Université de Montréal), Fahima Nekka (Université de Montréal), Miriam Schirru (Université de Montréal), Pierre-Olivier Tremblay (Syneos Health), Didier Zugaj (Syneos Health)

  Le cancer du poumon non à petites cellules est le type le plus courant de cancer du poumon. Il est habituellement traité par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie. L'immunothérapie s’est imposée comme le nouveau paradigme pour le traitement des patients atteints de cancer et est utilisée en combinaison avec les thérapies conventionnelles. Les progrès rapides dans la compréhension des mécanismes moléculaires de l'immunité ont conduit à la découverte d’un potentiel effet thérapeutique en synergie entre la radiothérapie et l’immunothérapie qui fait actuellement l'objet de nombreux essais cliniques. Les approches de modélisations telles que la modélisation pharmacologique des systèmes quantitatifs (QSP) complétant la pratique clinique constituent un apport précieux à ces essais.

  Dans le contexte de développement d’une plateforme de prise de décision clinique pour l’évaluation de l’efficacité de combinaison de thérapies ciblant le cancer du poumon non à petites cellules, nous avons enrichi une plateforme QSP existante¹ par un module de radiothérapie, et simulé des essais cliniques virtuels afin de comparer l’efficacité des traitements de RT simulés avec ceux obtenus dans un contexte clinique. Nous avons aussi montré l’importante du choix du modèle de croissance tumorale sur les résultats cliniques simulés.

  ¹ R. Sové et al., 2020, CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. Volume 9, Issue 9, p. 484-497.

• Communication orale 11 h 15
  Évaluation de l'efficacité du traitement combiné de radiothérapie et d'anti-PD1 pour les patients atteints du cancer du poumon par le biais d'essais cliniques virtuels
  Hamza Charef (Université de Montréal), Frederique Fenneteau (Université de Montréal), Khalil-Elmehdi Ismaili (Université de Montréal), Fahima Nekka (Université de Montréal), Miriam Schirru (UdeM - Université de Montréal), Pierre-Olivier Tremblay (Syneos Health), Didier Zugaj (Syneos Health)

  Les approches d'immunothérapie représentent un paradigme prometteur pour le traitement du cancer. Cela a conduit à une explosion du nombre de cibles thérapeutiques et de combinaisons de traitements, avec la nécessité de lancer un grand nombre d'essais cliniques, qui sont non seulement coûteux, souffrent d'un manque de participants, mais n'ont pas non plus réussi à démontrer l'amélioration des thérapies combinées par rapport aux traitements standard. Par conséquent, le recours à la pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) devient primordial pour apporter une compréhension supplémentaire sur les mécanismes complexes de l'interaction entre la tumeur et le système immunitaire.

  L'objectif est d'identifier les traitements efficaces dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et de développer une plateforme comme outil de décision clinique. Nous avons enrichi une plateforme QSP précédemment développée pour l'immuno-oncologie, qui intègre les mécanismes du micro-environnement tumoral, traduits en équations mathématiques. Un module de radiothérapie (RT) a été ajouté au traitement anti-PD1 (Nivolumab). Différents schémas thérapeutiques sont testés sur une cohorte de patients virtuels. Les critères habituellement utilisés en clinique pour évaluer la réponse aux traitements sont également implémentés et estimés. Nous avons obtenu une meilleure efficacité thérapeutique avec les traitements combinés d’anti-PD1 et RT par rapport aux monothérapies de RT ou d’anti-PD1.

• Communication orale 11 h 40
  Développement d’outils pour l’extraction d’information thérapeutique issus du comportement dynamique de modèles de pharmacologie quantitative des systèmes.Cas de l'immuno-oncologie
  Frederique Fenneteau (Université de Montréal), Fahima Nekka (Université de Montréal), Pierre-Olivier Tremblay (Syneos Health), Didier Zugaj (SyneosHealth)

  Dans la première partie de cette présentation, les concepts de base et le potentiel de la théorie des systèmes dynamiques, qui joue un rôle de plus en plus prépondérant dans l'analyse des modèles en Pharmacologie Quantitative des Systèmes (QSP), sont illustrés sur quelques exemples de modèles tirés de la littérature. On s’intéresse ensuite à la recherche des schémas posologiques minimaux dans le processus d'optimisation des thérapies, qui constitue une étape clé pour des raisons évidentes de confort du patient. En tirant parti de l'évolution des trajectoires des phases, nous avons développé une méthodologie originale qui traduit l'analyse de ces trajectoires en efficacité thérapeutique. Dans la continuité de nos travaux ⁽¹⁾, nous illustrons la façon dont l'exploration de ces trajectoires peut servir d'outil facilitant l'optimisation des schémas thérapeutiques. Enfin, nous présentons un aperçu des travaux de l’équipe sur l’adaptation d’une plateforme de modélisation QSP-IO existante⁽²⁾, conçue à des fins de recherche, en un outil de décision clinique.

  ⁽¹⁾ A. Balti & al, Chaos 31, 023124 (2021); doi: 10.1063/5.0022238

  ⁽²⁾ R.J. Sové & al, CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2020) 9, 484–497; doi: 10.1002/psp4.12546

Dîner et échanges

Neurologie

Dans le domaine de la neurologie, où les options thérapeutiques sont limitées, la complexité sous-jacente du système nerveux pose des défis cliniques majeurs pour l’optimisation des régimes médicamenteux. Cette session aborde les derniers développements en reprogrammation neuronale et en méthodes computationnelles appliquées au Parkinson. En exploitant des aspects mécanistiques communs entre le Parkinson et le TDAH, et en adoptant une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP), un modèle intégratif du système dopaminergique des ganglions de la base sera aussi présenté.

• Communication orale 13 h 30
  Les défis quantitatifs en neurologie
  Fahima Nekka (UdeM - Université de Montréal)
• Communication orale 13 h 45
  Modélisation computationnelle et reprogrammation cellulaire pour le développement de stratégies thérapeutiques pour le Parkinson
  Roger Barker (University of Cambridge), Marcella Birtele (Lund University), Julie Bouquety (Université de Montréal), Janelle Drouin-Ouellet (UdeM - Université de Montréal), Viktor Drugge (Lund University), Johan Jakobsson (Lund University), Emilie Legault (Université de Montréal), Adriaan Merlevede (Lund University), Victor Olariu (Lund University), Malin Parmar (Lund University), Maria Pereira (Lund University), Florence Petit (Université de Montréal), Yogita Sharma (Lund University), Shelby Shrigley (Lund University), Petter Storm (Lund University)

  La reprogrammation neuronale directe est une méthode de reprogrammation cellulaire permettant de convertir des cellules accessibles du corps humain, tels les fibroblastes de peau, en neurones. Cette méthode permet ainsi de générer des neurones dérivés de cellules de patients atteints de maladies neurologiques telle la maladie de Parkinson. À l’aide de la modélisation computationnelle, nous avons développé de nouvelles méthodes de reprogrammation neuronale directe et étudions le potentiel de ces neurones induits à des fins de stratification moléculaire, afin de développer un outil pour identifier des sous-groupes de la maladie. Ceci est fait dans le but d’aider au développement de la médecine de précision pour cette maladie neurodégénérative.

• Communication orale 14 h 10
  Développement d’un modèle intégratif pour mieux comprendre l'évolution de l'effet de la lévodopa avec la progression de la maladie de Parkinson
  Fahima Nekka (Université de Montréal), Philippe Robaey (Université d'Ottawa), Mauro Ursino (Université de Bologne), Florence Véronneau-Veilleux (Collège André-Grasset)

  La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative entraînant la mort des neurones dopaminergiques des ganglions de la base dont la lévodopa est considérée comme le traitement de référence. Bien que très efficace au début des symptômes, la durée de l'effet de la lévodopa diminue avec la progression de la maladie et son utilisation chronique peut entraîner des effets secondaires. L'optimisation du traitement est donc de plus en plus difficile et nécessite une meilleure compréhension des processus sous-jacents à la progression de la maladie.

  En utilisant une approche quantitative de pharmacologie des systèmes, l'objectif principal de ce projet est d'élucider les différents mécanismes impliqués dans la pharmacodynamique de la lévodopa et leur évolution avec la dénervation. Le symptôme de bradykinésie, défini comme la lenteur des mouvements, est étudié, et représenté par la fréquence des tâches de tapotement des doigts.

  Un modèle mécaniste intégratif composé de trois sous-modèles, représentant respectivement la pharmacocinétique de la lévodopa, la dynamique de la dopamine et la neurotransmission dans les ganglions de la base a été développé. La libération, la recapture et l’élimination de la dopamine sont représentées dans le modèle de dynamique de la dopamine. Le modèle neurocomputationnel des ganglions de la base intègre les trois principales voies de neurotransmission. L'effet de la dénervation est inclus sur différents mécanismes dans les trois sous-modèles.

• Communication orale 14 h 35
  Un modèle de TDAH comme résultant d'un déséquilibre phasique/tonique de la dopamine pendant l'apprentissage par renforcement
  Fahima Nekka (Université de Montréal), Philippe Robaey (Université d’Ottawa), Mauro Ursino (Université de Bologne), Florence Véronneau-Veilleux (Université de Montréal)

  L'objectif de cette étude était de tester si les réponses de sujets avec un TDAH pouvaient être simulées par un modèle neuro-computationnel des boucles cortico-striatales combiné à un modèle de décharge tonique et phasique de la dopamine pendant une procédure d'apprentissage. Le déséquilibre phasique/tonique de la dopamine est le résultat d’une augmentation de la recapture de la dopamine au niveau terminal. Des individus virtuels avec ou sans déséquilibre de la décharge de dopamine ont été entraînés à associer quatre stimuli à quatre actions avec une rétroaction. Dans une deuxième phase, ils ont été testés sans rétroaction. Les sujets du groupe de déséquilibre de la dopamine ont la présence de réponses très lentes, une pente diminuée de la fonction entrée-sortie et une plus grande sensibilité au bruit. L’évolution des poids synaptiques dans le striatum était également plus variable, et une augmentation de cette variabilité était associé avec des réponses lentes, puis une diminution de la performance et enfin un déficit d'apprentissage. Ces résultats suggèrent que les caractéristiques du TDAH peuvent être reproduites au cours de l’apprentissage par un déséquilibre phasique/tonique de l'activité dopaminergique uniquement.