112 - Recherche de biomarqueurs et de biothérapeutiques en santé mentale

L'insomnie est une maladie mentale qui touche 11% des Canadiens et 16% des Américains. Le traitement de l'insomnie est, depuis des décennies, principalement basé sur l'emploi de benzodiazépines et ses dérivés qui produisent de l'accoutumance, des troubles cognitifs et un changement de l'architecture du sommeil. 

La mélatonine est un neuromédiateur impliqué dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques; ces fonctions au niveau cérébral sont effectuées par l'activation de deux récepteurs liés aux protéines G: le MT₁ et MT₂.  Jusqu'ici le rôle différentiel de ces récepteurs n'a été que partiellement caractérisé à cause du manque de ligands  MT₁ et MT₂ sélectifs.  En  collaboration avec des collègues chimistes italiens, notre laboratoire a développé une nouvelle et originale classe de médicaments (N,N-DI-SUBSTITUTEDAMINOETHYL)-AMIDES qui inclut des agonistes sélectifs du récepteur MT₂. Nous avons démontré que ces ligands sélectifs favorisent le déclenchement du sommeil et augmentent le sommeil à ondes lentes ou NREM (sommeil réparateur) chez les rongeurs, sans toutefois changer l'architecture du sommeil. En plus, nous avons démontré que les récepteurs MT₂ sont localisés dans les neurones du  thalamus réticulais et que ces ligands sont sélectivement  capables de stimuler l'activité électrique de ces neurones, qui induisent le sommeil NREM.

Les agonistes sélectifs MT₂ pourraient donc être une nouvelle classe pharmacologique pour le traitement des troubles du sommeil.

L'incidence d'abus de drogues est élevée chez les individus atteints de schizophrénie. L'abus de drogues confère un pronostic plus sombre et compromet le traitement des patients. Bien que l'abus de drogues soit la règle plutôt que l'exception chez les schizophrènes, on ne sait pas pourquoi. La schizophrénie est traitée avec des médicaments antipsychotiques qui diminuent la neurotransmission dopaminergique via le récepteur D2. Paradoxalement, les antipsychotiques peuvent induire une hypersensibilisation du système dopaminergique. Vu le rôle de ce système dans la récompense, nous avons évalué chez le rat l'hypothèse qu'un traitement antipsychotique qui induit une hypersensibilisation dopaminergique augmenterait la poursuite de stimuli conditionnés. Les stimuli conditionnés contribuent à la toxicomanie car ils peuvent évoquer ou impulser des comportements de consommation de drogue. Nos études démontrent qu'un traitement à l'halopéridol mais non à l'olanzapine, augmente la capacité d'une injection d'amphétamine de potentialiser la poursuite d'un stimulus conditionné, d'induire la locomotion, et d'activer le caudé-putamen. Un antipsychotique comme l'halopéridol pourrait donc faciliter les modifications neurobiologiques qui favorisent la capacité de stimuli conditionnés de guider le comportement. Vu le rôle de ces stimuli dans la toxicomanie, il semble possible que la prise de certains antipsychotiques puisse contribuer à la vulnérabilité aux drogues chez certains patients.

La stimulation du nerf vague (SNV) a reçu l'approbation comme traitement adjuvant en dépression pharmaco-résistante en 2001 en Europe et au Canada, et aux États-Unis en 2005, mais son utilisation clinique reste marginale. Nous avons implanté un SNV chez 18 patients présentant une dépression pharmaco-résistante. Une investigation clinique et paraclinique exhaustive fut planifiée en pré-implantation, puis à 1 mois, 3 mois, 6, mois et annuellement. Les résultats à 1 an chez les 13 premiers sujets démontrent une relation statistiquement significative, prédictive de réponse, lorsque les patients ont les caractéristiques suivantes : présence d'un maladie bipolaire (p<0.05), atteinte de la mémoire verbale (p <0.01) et sur-activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (non suppression du cortisol sanguin à 15h au test du suppression à la dexaméthasone (TSD), p<0.05). En fait, tous les patients qui présentaient soit un résultat anormal au TSD ou une atteinte de la mémoire verbale en pré-implantation ont démontré une réponse importante et soutenue à un an. De plus, la majorité des patients en rémission à 1 an (7/8) était déjà en rémission (5/7) ou démontrait une diminution de 50% de la symptomatologie dépressive (1/7) après seulement un mois de traitement par le SNV. Sélectionner les patients sur cette base en plus de la documentation d'une pharmaco-résistance et d'un consensus diagnostic d'experts pourrait résulter en un taux de réponse et de rémission encore plus favorable.

Dans la course à l'identification de nouveaux biomarqueurs, le domaine de la santé mentale a toujours été à la traîne, la schizophrénie bien souvent bonne dernière. La variabilité phénotypique de même que la complexité des mécanismes moléculaires impliqués ralentissent grandement le progrès. Cependant, tout récemment, de nouveaux paradigmes se sont installés, particulièrement au niveau de la génétique de la schizophrénie. L'implication des mutations de novo a été démontrée à maintes reprises et est désormais établie comme une explication majeure du caractère héréditaire de la maladie. Cependant, il est difficile de bien comprendre l'implication de ces mutations car leurs caractéristiques ainsi que leur distribution sont encore méconnues. Afin de donner un sens clinique aux mutations de novo identifiées en schizophrénie, il est crucial d'approfondir nos connaissances du domaine. À cette fin, nous avons utilisé une approche intégrative afin de réaliser une étude cas-contrôle pour tenter de mieux caractériser les gènes porteurs de mutations de novo chez 240 patients atteints de schizophrénie. Dans un deuxième temps, nous avons étudié des familles de jumeaux en santé afin d'établir des relations directes entre la fréquence des mutations de novo et les facteurs environnementaux. Ces deux études nous permettent de nous rapprocher du jour où les mutations de novo pourront être utilisées comme biomarqueurs afin de mieux prévoir le pronostic clinique des patients atteints de schizophrénie.

Lorsque des facteurs d'adversité surviennent pendant la période prénatale et postnatale précoce, ces facteurs d'adversité ont le potentiel d'affecter le développement du cerveau de façon persistante au niveau structural, neurochimique et fonctionnel. Compte tenu du rôle critique du neurotransmetteur sérotonine (5-HT) dans le développement, des changements au niveau du système 5-HT pourraient être particulièrement importants. La présentation comportera une discussion de ces altérations générales du cerveau comme conséquences de l'adversité précoce et plus particulièrement du système 5-HT. Aussi, un mécanisme potentiellement à la base de ces altérations, des mécanismes épigénétiques, dont la méthylation de l'ADN, sera abordé. Notre hypothèse propose que les changements au niveau du cerveau et de l'expression des gènes peuvent rendre un individu plus vulnérable aux problèmes de santé mentale, lorsque confronté à d'autres évènements stressants plus tard dans sa vie. Je présenterai des études de notre laboratoire complétées et en cours, effectuées auprès de singletons et de jumeaux suivis longitudinalement, qui supportent cette théorie à l'aide de méthodes dont l'imagerie cérébrale et la mesure de la méthylation d'ADN. Une telle approche nous permet de postuler sur différents biomarqueurs potentiels, tout en permettant un contrôle génétique et ainsi, arriver à une identification plus précise des gens à risque de problèmes de (la) santé mentale.

La dépression se caractérise par une diminution anormale de l'activité
cérébrale dans les régions corticales médianes et le cortex préfrontal
latéral. Même si cela a été documenté dans des études humaines et
animales, les implications exactes des stimuli induits et surtout les
symptômes psychopathologiques de la dépression restent encore ambiguës. Mon
exposé traitera de diverses études sur l'émotion, le soi et la
conscience du corps humain ien étudiant les mécanismes neuronaux et
biochimiques par 'imagerie multimodale.
 



Le suicide est un phénomène complexe et il est important d'en comprendre la neurobiologie puisque celle-ci peut élucider certains facteurs étiologiques et informer de futures pistes d'intervention. La recherche sur les biomarqueurs est particulièrement importante. Jusqu'à date, les modifications épigénétiques telles la méthylation de la cytosine d'ADN ainsi que les modifications de la chromatine ont été suggérées dans certains phénotypes psychiatriques comme la schizophrénie, le trouble affectif bipolaire et le suicide. Récemment, il a été démontré que les cytosines méthylées sont converties en cytosines hydroxyméthylées (hmC), et que cette nouvelle modification pourrait servir de marqueur épigénétique. Afin de mieux caractérisé son rôle fonctionnel, l'ADN post-mortem a été extraite, fragmentée et enrichie pour hmC à partir de cerveaux d'individus sans psychopathologies ou suicidés. Les librairies d'ADN ont été préparées et séquencées sur des séquenceurs Illumina HiSeq 2000. Des analyses bio-informatiques seront employées pour déterminer les régions du génome qui présentent des niveaux élevés ou réduits d'hydroxyméthylation dans chaque groupe. Par la suite, nous différencierons les deux groupes sur cette même variable. La caractérisation du rôle de l'hydroxyméthylation dans le suicide et son impact sur les changements d'expression génétique seront essentiels dans la découverte de futurs biomarqueurs.

Contexte :Des anomalies des fonctions rétiniennes mesurées par électrorétinographie (ERG) ont été décrites chez des patients atteints de maladies psychiatriques. L'objectif de cette étude est de comprendre l'origine de ces anomalies grâce à des modèles animaux.

Méthode :Premièrement, l'implication de la dopamine et la sérotonine centrale sur les fonctions rétiniennes a été étudiée. Un ERG a été mesuré sur des souris Tph2-KI (diminution de ~80% de la sérotonine centrale) et sur des souris DAT-KO (augmentation de 5x de la dopamine extracellulaire centrale). Deuxièmement, pour étudier l'implication de la glycogène synthase kinase-3 (GSK3), les souris prpGSK3β (augmentation de ~30% de GSK3β), GSK3α-KO et GSK3β-KO ont été utilisée.

Résultats :Chez les souris Tph2-KI, une augmentation de la latence de l'onde b des cônes a été observée et une diminution de la sensibilité des bâtonnets a été mesurée chez les souris DAT-KO. Aucun changement dans le contenu tissulaire en dopamine et sérotonine n'a été observé. Une diminution de l'amplitude de l'onde b des bâtonnets a été mesurée chez les souris prpGSK3β tandis que les souris GSK3α-KO et GSK3β-KO présentent une augmentation de cette onde.

Conclusion :Des altérations dans la neurotransmission de la dopamine et la sérotonine centrale peuvent influencer la réponse de l'ERG. L'expression de GSK3 peut moduler l'amplitude de l'ERG. Ces résultats supportent que l'ERG s'avère un outil efficace pour l'étude des maladies psychiatriques.

L'utilisation du yoga et de la méditation dans le traitement de problèmes de santé mentale devient de plus en plus répandue. Selon un sondage du NIH, fait en 2007, le yoga arrive au 6^e rang parmi les médecines alternatives. En 2007, 13 millions d'américains ont pratiqué le yoga et de 2002-2007, il y a eu un accroissement de 3 millions. Selon ce sondage, il y a aussi  plus de 1.5 millions d'enfants qui pratiquent le yoga. Le premier objectif de cette présentation est de donner un bref aperçu des principes du yoga et d'en distinguer les différents types. Le second est de présenter un modèle biopsychosocial visant à expliquer les effets multiples du yoga. Le troisième s'attachera à décrire des études sur l'utilisation du yoga et de la méditation au niveau de la dépression et de l'anxiété. Les résultats tant au niveau clinique qu'au niveau de certains marqueurs de l'activité cérébrale seront présentés. Cette revue couvrira aussi les applications du yoga et de la méditation en oncologie, notamment pour le cancer du sein.  Un survol des problèmes de santé mentale  (ex : état de stress post traumatique, trouble alimentaire, trouble de l'attention, etc.) pour lesquels le yoga ou la méditation ont été utilisés sera aussi présenté. Le quatrième objectif sera de présenter des pistes de recherches futures.  Enfin, le cinquième est de familiariser l'auditoire avec quelques exercices simples qui peuvent être réalisés au travail, assis à sa chaise de bureau.

Les maladies psychiatriques majeures, comme la schizophrénie, la maladie bipolaire, la dépression et les troubles anxieux, affectent 6% de la population soit environ 50 millions de personnes dans les pays du G7. Ces maladies dites neurodéveloppementales résultent de différentes atteintes génétiques et environnementales qui peuvent survenir dès l'enfance. Or, on sait aujourd'hui que les anomalies neurodéveloppementales retrouvées chez les patients adultes (endophénotypes cognitifs et physiologiques), sont déjà détectables 10 à 15 ans avant le début de la maladie chez les enfants à risque. La recherche médicale moderne s'oriente non seulement vers la mise en évidence de ces déterminants infantiles mais également sur leur normalisation en vue d'une meilleure prévention des syndromes neuropsychiatriques. Cette approche est une tendance mondiale ancrée, déjà établie pour d'autres maladies complexes, comme les maladies cardiovasculaires. La présentation des résultats récents dans ce domaine sera intégrée aux thèmes développés par les conférenciers du colloque, dans la perspective de faire part des nouvelles tendances et directions prises par la recherche en neurosciences cliniques et fondamentales en santé mentale, pour les prochaines décennies.

Des précurseurs cognitifs de la schizophrénie ont récemment été identifiés. Ces déficits cognitifs peuvent être considérés comme des indices d'une dysfonction dans le développement des microcircuits du cerveau. En parallèle de ces travaux, une récente littérature suggère que l'exposition à des stresseurs environnementaux sévères, tels que les contextes d'abus ou de négligence à l'enfance, représente un important facteur de risque au développement de troubles psychotiques. La présente étude vise à évaluer l'association entre la maltraitance à l'enfance et les déficits cognitifs préalablement observés chez les jeunes à haut risque de schizophrénie. Soixante-six enfants de parents présentant un diagnostic de schizophrénie ou de maladie bipolaire ont complété une batterie de tests neuropsychologiques permettant l'évaluation de domaines cognitifs associés aux troubles psychotiques. L'histoire de maltraitance à l'enfance fut évaluée à partir de la revue des dossiers médicaux et d'entrevues avec le jeune et sa famille. Les résultats indiquent qu'une proportion importante (46%) de jeunes à haut risque génétique présente une histoire de maltraitance. Un vécu d'abus ou de négligence est associé à des déficits significatifs sur les sphères de la mémoire épisodique visuelle, des fonctions exécutives et de la coordination motrice. Les résultats suggèrent que différentes fonctions cognitives possèdent différentes fenêtres de vulnérabilité face aux stresseurs environnementaux. 

La dépression est un trouble de l'humeur qui entraîne des troubles cognitifs importants, notamment au niveau de la mémoire, de l'attention, des fonctions exécutives et de la vitesse psychomotrice. Certaines études ont déjà démontré que le profil des déficits cognitif chez les patients souffrant de dépression pourrait prédire la réponse à certains antidépresseurs. Dans notre étude, nous avons suivi 14 patients (9 femmes) souffrant de dépression réfractaire sélectionnés pour l'implantation d'une stimulation du nerf vague (VNS). Nous nous sommes intéressé à leur profil cognitif afin de pouvoir identifier des caractéristiques pouvant prédire le succès de la VNS. Nos résultats montrent que les patients répondeurs à la VNS ont plus de déficits mnésiques verbaux que les non-répondeurs (p = 0.015), différence non observées dans les autres domaines cognitifs. De plus, l'amélioration de la mémoire verbale chez les patients semble suivre la même évolution que celle des symptômes dépressifs, c'est-à-dire une amélioration significative et stable dès le 1^er mois de stimulation (p< 0.01). Cette relation entre les déficits mnésiques et l'effet antidépressif de la VNS pourrait suggérer que les patients ne démontrant aucun déficit cognitif appartiendraient à un différent sous-groupe de patients chez qui la VNS n'auraient que peu d'effet. Le profil des déficits cognitifs pourrait être utilisé comme prédicteur de réponse à la VNS.

La structure factorielle MATRICS permet l'identification des domaines cognitifs clés à évaluer en schizophrénie (SZ). Peu d'études ont évalué la structure cognitive des enfants à haut risque génétique de développer une psychose majeure, ce qui pourrait permettre l'identification des profils cognitifs à risque. L'objectif de cette étude est d'identifier la structure factorielle au plan cognitif des familles affectées par les psychoses majeures et de vérifier la stabilité de cette architecture cognitive de l'enfance à l'âge adulte chez des individus à haut risque génétique et des individus aux prises avec un trouble bipolaire (TB) ou une SZ.  Des analyses factorielles exploratoires et confirmatoires ont été réalisées dans les échantillons de patients TB/SZ (n=55), d'apparentés adultes non atteints (n=97) et aussi des enfants à haut risque génétique (n=66) provenant de différentes générations des familles multigénérationelles de l'Est du Québec. Vingt-quatre variables neuropsychologiques ont été sélectionnées pour les analyses. Les échantillons partagent une structure factorielle à 6 facteurs: mémoire de travail, compréhension verbale, vigilance, mémoire verbale et apprentissage, mémoire visuelle et apprentissage, et raisonnement et résolution de problèmes. L'architecture cognitive des familles multigénérationnelles est stable de l'enfance à l'âge adulte et est semblable à celle des échantillons sporadiques. Les implications pour les stratégies préventives seront discutées.  

Les neurotransmetteurs tels que la dopamine (DA) et sérotonine (5-HT) sont à l'origine de pathologies comme le trouble bipolaire, la dépression, l'autisme et la schizophrénie. Les agents pharmacologiques agissant sur ces systèmes de neurotransmission, tout comme les neurotransmetteurs eux-mêmes, régulent la glycogène synthase kinase 3 b (Gsk3b). Afin de définir les corrélats neuroanatomiques de l'activité de Gsk3β dans la régulation du comportement, nous avons généré des souris CamKIIcre-floxGSK3β. Ces souris permettent une inactivation post-natale de GSK3b dans les neurones pyramidaux du cerveau antérieur. Cette inactivation induit des effets anxiolytiques et pro-sociaux à l'âge adulte. Néanmoins, contrairement à l'inhibition partielle de GSK3b dans toutes les aires cérébrales, pas de variation du niveau de résilience ou de réponse locomotrice induite par l'amphétamine n'est observée. Nos travaux révèlent donc une dissociation des effets comportementaux liés à l'inhibition de Gsk3b selon l'aire cérébrale concernée. La Gsk3b du cerveau antérieur régulerait l'anxiété la sociabilité contrairement aux autres comportements observés qui impliqueraient des structures sous-corticales comme potentiellement l'hippocampe et striatum.

Les dysfonctions cognitives sont des symptômes observés dans les troubles anxieux et de l'humeur (Murrough et al., 2011 ; Iosifescu, 2012). La flexibilité cognitive, fonction associée à la sérotonine (5-HT ; Homberg et al., 2012), est atteinte dans ces troubles. Étant donnée la relation connue entre le stress et les performances cognitives (Castaneda et al., 2008), ainsi qu'entre 5-HT et l'anxiété (Karg et al., 2011), un modèle animal génétique de réduction de 5-HT, la souris knockin Tph2 (Beaulieu et al., 2008), est utilisé. Des souris de deux génotypes (wildtype [WT] et homozygote [HO]) sont soumises à l'une de deux conditions : stress chronique de contention (n = 8 WT, 8 HO) ou absence de stress chronique (n = 8 WT, 8 HO) et leurs performances cognitives sont évaluées dans le labyrinthe en H (Del'Guidice et al., 2009). Dans la condition sans stress, les souris WT complètent plus souvent la tâche que les HO et font moins d'erreurs de persévération. Cependant, dans la condition de stress chronique, les résultats des souris des deux génotypes ne diffèrent pas. En comparaison avec la condition sans stress, les performances des HO demeurent inchangées, et celles des WT sont similaires à celles des HO stressées. Les résultats confirment le lien existant entre le stress chronique et la flexibilité cognitive. Il semblerait que le stress chronique affecte peu les performances cognitives de souris à 5-HT réduite, qui souffrent au départ de déficits de flexibilité cognitive.

OBJECTIF : La schizophrénie étant une maladie multigénique complexe, nous essayons de trouver de nouvelles interactions géniques pouvant donner une résistance ou une susceptibilité pour développer cette maladie et ainsi identifier de nouveaux biomarqueurs génétiques pour le diagnostic de la schizophrénie.

MÉTHODES : Faire l'enrichissement de « pathways » en utilisant « Gene Set Enrichment Analysis »(GSEA). Chercher de nouvelles interactions avec la méthode « Joint Effect »(JE) parmi les paires de gènes identifiés par GSEA.  Comparer les résultats obtenus à ceux obtenus en sélectionnant les paires de gènes à tester en se basant sur l'association marginale.

RÉSULTATS : Les résultats statistiquement significatifs actuels permettent de pointer certains candidats intéressants.  Plusieurs de ces résultats tendent à confirmer la théorie du pruning énoncé par plusieurs chercheurs.  Cette théorie dit que la maladie serait le résultat d'un problème lors de l'élagage de notre réseau neuronal avant l'âge adulte.  En effet, la persistance à l'âge adulte de connexions aberrantes semblerait être la source des problèmes vécus par les personnes atteintes de cette maladie.  Nous présenterons donc ces résultats ainsi que les différentes autres paires de gènes que nous avons ainsi identifiées.

CONCLUSION : Tel que prévu, la méthode JE a permis de faire ressortir du bruit des informations permettant d'identifier de nouveaux biomarqueurs de diagnostic de la schizophrénie.

L'objectif : Marquer l'hétérogénéité de la schizophrénie en exploitant quatre domaines cognitifs présentant des déficits importants (mémoire verbale, mémoire visuelle, vitesse de traitement et mémoire de travail). Une analyse de cluster a permis de vérifier si des sous-groupes de patients pouvaient être identifiés et s'ils pouvaient prédire la réponse aux traitements et l'évolution de la maladie.

Méthode : Chez 112 patients schizophrènes, des mesures cliniques de sévérité de la maladie et de fonctionnement social ont été prises, au début et à la fin de la trajectoire de la maladie, à partir de toute l'information disponible dans les dossiers médicaux.

Résultats: Deux groupes de patients sévèrement atteints ont été identifiés: un groupe avec atteinte globale des quatre domaines cognitifs et l'autre présentant des atteintes sélectives en vitesse de traitement et mémoire visuelle. Un troisième groupe de patients se rapprochait de la moyenne de la population. Les deux groupes présentant des atteintes cognitives étaient indiscernables au début de la maladie tant au niveau des symptômes que du fonctionnement, mais se différenciaient clairement dans leur réponse au traitement et leur trajectoire de maladie .

Conclusion: Le fait que des combinaisons particulières de déficits puissent influencer la réponse au traitement a des implications dans la prise en charge des patients ainsi que dans l'évaluation de l'efficacité de nouveaux médicaments qui cibleraient la cognition.

La communication entre les cellules du système nerveux est encodée par des variations locales du potentiel électrique membranaire. Pour décrypter ces mécanismes de communication cellulaire, il est nécessaire de mesurer les variations du potentiel membranaire à travers tout le neurone. Bien que l'électrophysiologie classique permette la mesure précise de l'activité électrique au corps cellulaire, il n'est pas possible de sonder directement les petits compartiments neuronaux fragiles comme les épines et les dendrites. Pour cette raison, des outils optiques utilisant des sondes fluorescentes sensibles au voltage ont été développés. En utilisant le fluorophore ANNINE6-plus couplé à la microscopie confocale, il nous est possible de mesurer de façon robuste la génération de potentiels d'action, ainsi que des évènements synaptiques de l'ordre de la dizaine de millivolts. De plus, contrairement à la majorité des fluorophores sensibles au voltage, l'ANNINE6-plus n'induit aucune toxicité mesurable sur les tranches organotypiques. Cette approche optophysiologique fournit une méthode simple, minimalement envahissante et très versatile pour la mesure de l'activité électrique des neurones avec une haute résolution spatiotemporelle. L'avenir de cette méthode pour l'analyse d'évènements locaux tels la potentiation des synapses ainsi que l'effet de filtrage des différents compartiments neuronaux seront discutés.

La transmission glutamatergique est déterminée en partie par le nombre de récepteurs AMPA à la synapse. Ce nombre est le résultat d'un équilibre dynamique entre trois populations de récepteurs: synaptiques, extra-synaptiques et intracellulaires. Un changement de cet équilibre serait responsable de certaines modifications de la transmission observées lors de la maturation, de la plasticité synaptique et lors de pathologies liées à des maladies mentales. Afin d'étudier les mécanismes fondamentaux de la régulation des récepteurs AMPA aux synapses, nous avons développé une technique de suivi de molécules uniques qui utilise les points quantiques liés aux récepteurs AMPA combiné à l'expression d'étiquettes fluorescentes synaptiques.  Nous utilisons la vidéo-microscopie pour imager la diffusion des récepteurs AMPA dans les synapses de neurones d'hippocampe en culture. De plus, nous utilisons une GFP sensible au pH fusionné aux récepteurs AMPA afin de surveiller leur apparition à la membrane. La compréhension des mécanismes de recrutement des récepteurs AMPA aux synapses devrait fournir des indices sur l'apprentissage, la mémoire et certaines maladies mentales. 

Contexte :Des dysfonctions dans la neurotransmission dopaminergique et sérotoninergique centrale sont impliquées dans l'étiologie des maladies psychiatriques. De plus, des anomalies de l'électrorétinogramme (ERG) ont été décrites chez ces patients atteints de maladies psychiatriques. L'objectif de cette étude est de déterminer si ces anomalies reflètent les changements centraux ou rétiniens de ces neurotransmetteurs.

Méthode :Un ERG photopique et scotopique a été mesuré sur les souris Tph2-KI (diminution de 80% de sérotonine centrale) et sur les souris DAT-KO (augmentation de 5x de la dopamine extracellulaire centrale). Le contenu tissulaire en sérotonine et en dopamine de la rétine et du striatum a aussi été mesuré.

Résultats :Une augmentation de la latence de l'onde b des cônes a été observée chez les souris Tph2-KI et une diminution de la sensibilité des bâtonnets a été mesurée chez les souris DAT-KO. En contraste avec les grandes altérations monoaminergiques mesurées dans le cerveau, aucun changement dans le contenu tissulaire rétinien n'a été observé.

Conclusion :Des altérations dans la neurotransmission de la dopamine et la sérotonine centrale peuvent influencer la réponse de l'ERG. Les anomalies de l'ERG chez les patients atteints de maladies psychiatriques peuvent être un biomarqueur des dysfonctions monoaminergiques centrales.

Depuis 2001, en Europe et au Canada, le traitement par stimulation du nerf vague (SNV) est reconnu comme traitement adjuvant en dépression réfractaire. 18 patients souffrant de dépression pharmaco-résistante ont été implantés d'un SNV suite à une évaluation clinique exhaustive. Le taux de réponse chez 13 patients qui ont reçu le traitement pour au moins 1 an se situe à 61.5%. Malgré une amélioration de plusieurs mois ou même d'années, des fluctuations symptomatiques parfois brutales ont été observées lors de changements même discrets des paramètres de stimulation. Ainsi, lors d'une diminution ou d'un arrêt de stimulation, accidentels ou planifiés, certains patients démontrent une détérioration rapide de leur état clinique, tel un effet de sevrage au traitement, en moins de 24 heures. Inversement, une augmentation de 0,25 mA ou simplement un changement de 20hz à 30hz motivés par un début de rechute, chez un patient auparavant amélioré, pourront résulter en une amélioration très rapide, parfois en quelques heures, de l'état clinique. Ces phénomènes soulèvent des questions quant aux mécanismes d'action du traitement par SNV et suggèrent une action passant certes par des modifications des circuits de la dépression (par exemple une modulation de plasticité neuronale – long terme) mais aussi par un effet immédiat, corrélé à la dose et propre au patient, à élucider (stimulation de la relâche de neurotransmetteurs ou

Les canaux Na⁺ dépendants du voltage Na_v1.5 sont des protéines membranaires essentielles pour la propagation des potentiels d'action dans le cœur. Le dysfonctionnement de ces canaux est à l'origine de maladies héréditaires telles que le syndrome du QT long, le syndrome de Brugada et des troubles de la conduction. Ces canaux sont la cible de médicaments anti-arythmiques de classe 1 et d'antidépresseurs. Nous avons étudié les effets d'un antidépresseur largement prescrit, la fluoxétine (Prozac), sur les propriétés électrophysiques des canaux sodiques Na_v1.5.

Les canaux Na_v1.5 ont été exprimés dans des cellules HEK-293. Les courants Na⁺ ont été enregistrés avec la technique du patch clamp en configuration cellule entière. Les courbes dose-réponse pour la fluoxétine racémique et ses isomères optiques révèlent des IC₅₀ similaires. La fluoxétine inhibe le courant Na⁺ d'une manière fréquence dépendante. L'activation des canaux Na_v1.5 n'est pas affectée par la drogue, par contre leur inactivation de même que leur récupération de l'inactivation sont modulées de façon significative. La mutation de la phénylalanine (F1768) et de la tyrosine (Y1767) dans DIV S6, essentielles pour la liaison des anti-arythmiques de classe 1, réduit significativement l'affinité de la fluoxétine et ses effets fréquence dépendent.

Nous concluons donc que la fluoxétine bloque les canaux sodiques Na_v1.5 en se liant au même site de liaison que les anti-arythmiques de classe 1.

La plasticité synaptique permet d'expliquer de nombreuses formes de mémoire simple présentes chez tous les individus possédant un système nerveux même peu développé. Elle se traduit par des changements d'efficacité d'une synapse en fonction des activités antérieures du neurone, des différents stimuli reçus au cours de sa vie.

Au niveau présynaptique, un potentiel d'action induit la libération de neurotransmetteurs dans la fente synaptique, ces derniers vont interagir spécifiquement avec leurs récepteurs postsynaptiques induisant ainsi un signal codé par l'amplitude de la dépolarisation. Il existe donc deux types plasticités: une plasticité présynaptique et postsynaptique. Un des exemples de cette plasticité postsynaptique, corrélée avec la mémoire à long terme dans l'hippocampe, est la potentialisation à long terme, impliquant majoritairement les récepteurs de type NMDA (canaux calciques “détecteurs de coïncidence”) et de type AMPA (“amorceurs”). Un troisième acteur clé de la plasticité est la CaMKII, capable de demeurer active longtemps après la fin de la stimulation et de traduire le premier message électrique en un second message intracellulaire, voir même induire la transcription de gènes précoces CRE-dépendants.

Dans le cadre de nos études sur les mécanismes régissant la plasticité synaptique, nous avons mis en place des protocoles spécifiques capables d'induire la plasticité mais également développé des techniques nous permettant d'en mesurer les indicateurs clés.

Le syndrome de stress post-traumatique (SSPT) survient suite à l'exposition à un facteur de stress traumatique extrême où sa vie, ou celle d'un autre, est menacée¹ et est souvent associé à des déficits neuronaux. Par exemple, la sévérité des symptômes a été positivement corrélée à une diminution de l'activité du cortex préfrontal. La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) est approuvée par Santé Canada pour le traitement de la dépression et son efficacité serait reliée à une modulation salutaire du réseau neuronal associée à la pathologie. Notre hypothèse est que cette approche modulant un réseau neuronal pertinent au SSPT diminuera les symptômes associés au SSPT. Notre objectif est d'évaluer l'ampleur des effets de la SMT dans le SSPT rapportés dans la littérature. Pour ce faire, nous avons analysé les changements de scores aux échelles cliniques (pré-SMT et post-SMT) de 133 patients en conduisant une méta-analyse avec le logiciel Project R. Bien que toutes les études incluses utilisent la SMT comme technique d'intervention, l'intensité des stimulations varie de 0,3 à 20Hz. Les résultats indiquent des diminutions de scores de 13.75%, 17.08% et de 10.30% aux échelles de SSPT, d'anxiété et de dépression, respectivement. Ils indiquent aussi que la plus grande diminution est induite lorsque la SMT à haute fréquence est appliquée au niveau du cortex préfrontal droit. La SMT semble donc être une approche sécuritaire et efficace pour diminuer les symptômes de SSPT.

Les hallucinations auditives (HA), symptômes fréquents et invalidants chez les patients atteints de schizophrénie (SCH), sont résistantes aux traitements antipsychotiques actuels dans 25% des cas. Ces symptômes sont associés à une perturbation de la connectivité dans réseau cérébral impliquant les aires frontales et temporo-pariétales gauches. L'objectif principal de cette étude est de diminuer les HA résistantes chez les patients SCH. Pour atteindre cet objectif, nous proposons de moduler l'activité de ce réseau cérébral dysfonctionnel grâce à la stimulation transcrânienne en courant continu (STCC), une technique de neurostimulation non invasive.

Trente patients SCH présentant des HA résistantes aux traitements antipsychotiques ont été inclus dans l'étude. Après randomisation, les patients ont bénéficié de 10 séances de 20 minutes de STCC active (cathode au niveau du cortex temporo-pariétal gauche ; anode au niveau du cortex préfrontal gauche ; intensité=2mA) ou placebo, à raison de 2 séances quotidiennes sur 5 jours consécutifs.

Nous avons rapporté une amélioration des HA dans le groupe actif comparativement au groupe placebo, avec une diminution de 31% après les séances de stimulation, 36% à 1 mois et 38% à 3 mois. Nous avons également rapporté un effet de la STCC active sur la dimension négative. Ces résultats préliminaires prometteurs nécessitant réplication placent la STCC comme une technique pertinente pour diminuer les symptômes résistants de la SCH. 

Objectif:Comment prévenir la schizophrénie (SZ) et la maladie bipolaire (BP), des maladies dont les déterminants se trouvent en enfance mais qui n'apparaissent qu'à l'âge adulte? Une solution réside dans l'étude des trajectoires d'endophénotypes physiologiques et cognitifs déficitaires chez des enfants à risque. Nous étudions ici les trajectoires développementales du QI, de la mémoire épisodique (MÉ), de la mémoire de travail et de la coordination motrice chez des jeunes à risque génétique.

Méthode:65 jeunes (7 à 22 ans) ayant un parent affecté par SZ ou BP ont été évalués avec une batterie neuropsychologique. Ils proviennent de 48 grandes familles suivies depuis 20 ans (n=1500), comptant 400 membres atteints de SZ ou BP. Leurs trajectoires cognitives transversales furent comparées à un groupe témoin.

Résultats:Le QI etla MÉverbale ont des trajectoires de déficit stables.La MÉvisuelle se caractérise par un retard dès l'enfance suivi d'une phase de récupération en adolescence et à l'âge adulte. Le déficit de mémoire de travail a une apparition tardive (fin d'adolescence/début de l'âge adulte). Enfin, la coordination motrice n'est affectée qu'au stade de la maladie adulte.

Conclusion:Chaque fonction cognitive montre une trajectoire qui lui est propre. Cela ouvre des perspectives d'interventions préventives concrètes : normaliser la trajectoire infantile de ces endophénotypes de risque en agissant au bon moment.

Dans le système nerveux central (SNC), le cotransporteur KCC2 maintient les faibles [Cl^-]_i nécessaires à l'inhibition postsynaptique via les récepteurs GABA_A et glycine. La perte d'efficacité du KCC2 joue un rôle important dans plusieurs conditions neurologiques et psychiatriques telles que l'épilepsie, le stress, l'anxiété la schizophrénie et la douleur chronique. Des études récentes ont montré qu'améliorer l'activité du KCC2 pourrait être la meilleure stratégie thérapeutique pour restaurer l'inhibition et la fonction neuronale dans de tels cas. Nous avons développé un test d'identification à grande échelle qui nous a permis d'isoler des activateurs du KCC2 capables de réduire la [Cl^-]_i. L'optimisation de molécules de la famille des arylmethylidine a permis d'identifier le CLP257 pour sa spécificité envers le KCC2 et sa capacité à diminuer la [Cl^-]_i. En effet, le CLP257 potentialise l'activité du KCC2 dans les neurones ayant un taux de transport du Cl^- réduit, normalise les réponses électrophysiologiques de champs induites par des stimuli sensoriels des voies nociceptives spinales et diminue l'hypersensibilité dans un modèle de douleur neuropathique chez le rat. L'administration orale de pro-CLP257 atteint un niveau d'efficacité équivalente à celle de la pregabalin, sans toutefois causer d'effets secondaires moteurs pour des niveaux d'analgésie comparables. Ces résultats montrent que le KCC2 est une cible de choix pour le traitement pharmacologique de plusieurs affections du SNC.

Les mécanismes neuronaux sous-jacents à l'apparition du phénomène de dépendance aux drogues demeurent encore aujourd'hui peu connus. Au niveau de l'aire tegmentaire ventrale (ATV), il a été montré que l'exposition chronique à la morphine induit une élévation du niveau de BDNF. De même, l'application exogène de BDNF au niveau dans l'ATV mime certains effets de la dépendance aux drogues et provoque des changements qui font passer le système de récompense dopamine-indépendant à un système dépendant de la dopamine. Ces effets induits par le BDNF seraient sous-tendus par un changement de la signalisation GABA_A de l'ATV, qui passerait d'inhibitrice à excitatrice (Vargas-Perez et al. Science 2009). Compte tenu de nos résultats précédents impliquant la microglie dans la sécrétion du BDNF, nous avons vérifié s'il y avait une activation microgliale dans le VTA suite à un traitement chronique à la morphine. Nos résultats indiquent à la fois une activation microgliale dans l'ATV chez les animaux dépendants à la morphine de même qu'une diminution de la capacité d'extrusion des Cl^- via le cotransporteur KCC2 dans les neurones GABAergiques de l'ATV chez ces mêmes animaux. En outre, l'hypofonction du transport du Cl^- est renversée par le blocage de la signalisation BDNF-TrkB. Ainsi, au niveau de l'ATV, un mécanisme une signalisation microglie-neurone entrainant un dérèglement de l'homéostasie des Cl^- sous-tendrait l'apparition de la dépendance aux opiacés