La régulation circadienne des pièges extracellulaires des neutrophiles contrôle la progression du cancer du poumon métastatique

Les neutrophiles ont été impliqués dans la progression du cancer du poumon. L’induction des neutrophiles est contrôlée par le récepteur de chimiokine CXCR2 et le rythme circadien. Ces facteurs régulent le trafic et la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) en fonction de l'heure de la journée. Cependant, on ne sait pas si CXCR2 peut être ciblé temporellement pour prévenir l'induction des neutrophiles. Ici, nous montrons que l'expression des ligands de CXCR2 et les NET prédisent la mortalité des patients atteints du cancer pulmonaire. En utilisant des modèles précliniques, nous avons découvert que les ligands de CXCR2 contrôlent le recrutement et l'activation des neutrophiles au cours de la progression du cancer. Étonnamment, le phénotypage des leucocytes périphériques a révélé que le système immunitaire est soumis à de robustes oscillations circadiennes qui modulent l'expression de CXCR2 et la formation de NET. De plus, nous avons constaté que la propagation des métastases suit un schéma diurne synchronisé avec les fluctuations circadiennes des NET. Enfin, une modélisation mathématique de la pharmacologie des inhibiteurs de CXCR2 a identifié des posologies optimales pour freiner les augmentations diurnes des neutrophiles, ce qui a été confirmé in vivo. Nos résultats suggèrent que la propagation des métastases par les NET peut se produire à des moments précis du cycle jour-nuit et justifient le ciblage temporel des neutrophiles dans le cancer du poumon.