217 - L’avenir de la chimie pharmaceutique

Le système CRISPR-Cas agit naturellement comme un système immunitaire adaptatif chez les bactéries. La structure génétique CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats) et les gènes cas associés protègent les bactéries contre l'infection par des acides nucléiques étrangers, dont les génomes de phages. Le système CRISPR-Cas de type II fonctionne en incorporant d'abord des «espaceurs» d'ADN dans la région génomique CRISPR, et ce entre deux séquences répétées. Ces espaceurs sont de courtes séquences d’ADN provenant de génomes viraux envahissants. Suivant cette adaptation, la région CRISPR est transcrite en de courts ARN (maturation). Ces petits ARN recrutent alors une endonucléase (Cas9) et le complexe résultant surveille l’intérieur de la bactérie. Si cette bactérie est de nouveau infectée par de l’ADN qui contient une séquence identique à un espaceur, les petits ARN guideront le complexe de surveillance vers cet ADN envahissant. Suite à un appariement ARN-ADN, il y aura une coupure franche de l’ADN qui mènera à l’arrêt de la réplication du phage (interférence). Cette coupure a lieu près d'un court motif, appelé PAM, adjacent à la séquence ciblée par l'espaceur. L'exploitation de ce système a mené au développement de la technologie CRISPR-Cas9 maintenant utilisé pour la manipulation précise de génomes de divers organismes. Cette conférence présentera les systèmes CRISPR-Cas, la technologie CRISPR-Cas9 et ses applications en chimie pharmaceutique.

Les cellules souches occupent une place centrale en médecine régénérative. En outre, leur utilisation dans le traitement d’un vaste éventail de maladies paraît extrêmement prometteuse. Le laboratoire des traitements à base de cellules souches s’intéresse à l’élaboration de méthodes d’analyse et l’identification de marqueurs moléculaires qui permettraient d’évaluer l’aptitude des cellules souches et de leurs vésicules extracellulaires à accomplir leurs fonctions habituelles, telles que la régénération des tissus ou la modulation du système immunitaire.

À titre d’exemple, les effets des cellules souches ou stromales mésenchymateuses (SCM) peuvent être évalués à l’aide d’un test in vitro, ici nommé test de prolifération lymphocytaire, au cours duquel des SCM sont mises en culture avec des lymphocytes T humains activés. La prolifération des lymphocytes T diminue au fil du temps après l’incubation avec les cellules souches. Ce test a servi, en autre, au contrôle de la qualité de Prochymal^MC, un médicament à base de SCM indiqué pour le traitement de la réaction du greffon contre l’hôte aigüe approuvé par Santé Canada avec avis de conformité avec conditions. Nos études visent aussi à déterminer les marqueurs moléculaires qui aideront à définir l’efficacité et l’innocuité des traitements à base de cellules souches et leurs vésicules extracellulaires. Des exemples de nos travaux en cours seront présentés.

Chez InVivo AI, notre mission est de transformer la façon dont les nouveaux médicaments sont développés en utilisant de puissantes techniques d'apprentissage machine. Cette présentation donnera un aperçu des défis, des promesses et des progrès récents de l'IA dans le développement des médicaments. Nous commencerons par une introduction rapide de l'apprentissage machine de sorte qu'aucune connaissance préalable de ce domaine n'est nécessaire. Ensuite, nous présenterons nos travaux antérieurs sur l'optimisation des produits biologiques et nos travaux les plus récents sur la prédiction de la toxicité des petites molécules. Nous soulignerons comment ces technologies répondent à certains des plus grands défis auxquels l'industrie pharmaceutique est confrontée et conclurons en présentant des algorithmes récemment proposés qui ont le potentiel de repousser les limites de l'apprentissage machine pour le développement de médicaments.

Plusieurs protéines thérapeutiques sont glycosylées pendant leur production, qu’elles soient récupérées du sérum humain ou produites par des lignées cellulaires. Cette modification post-traductionnelle influence la stabilité, l’activité biologique ainsi que la demi-vie dans la circulation des protéines thérapeutiques. La glycosylation de biothérapeutiques peut être améliorée à deux niveaux: soit lors de la production en optimisant la lignée cellulaire et les conditions de culture, soit après la production en utilisant des enzymes (glycosyltransférases) pour compléter la synthèse les glycans in vitro. Une vue d’ensemble de ces stratégies sera présentée, ainsi qu’un exemple détaillé de l’amélioration d’un biothérapeutique spécifique (l’alpha-1-antitrypsine) par un procédé en deux étapes enzymatiques.

En prévision de la grippe saisonnière, les vaccins antigrippaux sont fabriqués de six à huit mois d’avance avec les souches recommandées par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Ces souches sont composées des protéines de surfaces antigéniques Hémagglutinine (HA) et Neuraminidase (NA). Ces dernières sont responsables de la protection conférée par le vaccin contre le virus de l’Influenza. Au Canada, l’évaluation de l’efficacité de ces vaccines est déterminé par l’approche standard d’immunodiffusion radiale simple (SRID) pour la quantification de la forme immunoactive de l’HA.

L’évaluation et l’approbation des vaccins pour la mise en marché nécessite de longs délais en raison du besoin de matériel de référence souche-spécifique pour la quantification par SRID. Qui plus est, l’essai SRID est variable et les résultats sont influencés par l’opérateur. Ces contraintes représentent une embûche à l’évaluation rapide et le relâchement des nouveaux lots de vaccins antigrippaux. Pour cette raison, le développement de nouvelles approches pour la quantification rapide du contenu antigénique des vaccins contre l’influenza sont nécessaires.

Des méthodes à la base d’approches chromatographiques en phase liquide (HPLC) et d’électrophorèse capillaires (CE) pour la séparation, l’identification et la quantification de l’HA et la NA seront présentés. Les projets de cette présentation ont pour but ultime d’assurer aux Canadiens un accès rapide à des vaccins antigrippaux fiables et efficaces.

Malgré les avancées technologiques, la loi d’Eroom démontre que les coûts de développement de médicaments augmentent de façon exponentielle avec le temps. Il existe un grand déficit d’innovation dans la découverte de médicaments. En fait, seuls cinq des 10 000 à 15 000 composés expérimentaux qui sont synthétisés et criblés subissent des essais précliniques, et un de ces médicaments finit en étude clinique.

En partenariat étroit avec le Mila, 99andBeyond développe un système capable de traiter rapidement et efficacement d'énormes quantités de données moléculaires et biologiques complexes pour découvrir de nouveaux médicaments. Avec la première et seule plateforme autonome pour la découverte de médicaments, combinant l’IA pour la prise de décision avec un laboratoire de chimie médicinale robotisé, 99andBeyond condense considérablement le cycle de recherche de plusieurs années à plusieurs mois, permettant aux patients d’avoir accès plus tôt à des traitements tout en offrant un flux de revenus plus rapide.

L’émergence de souches bactériennes résistantes est devenue une préoccupation de santé publique. La découverte de nouvelles classes d’antibiotiques actifs contre ces souches fait partie des solutions envisagées pour enrayer ce phénomène. La nature demeure une des principales sources d’inspiration du chimiste contemporain pour la découverte de nouveaux pharmacophores. L’étude phytochimique des bourgeons de Populus balsamifera a mis en évidence une famille inédite de dihydrochalcones, nommées balsacones, qui se sont révélées actives contre le staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). Malheureusement, les faibles rendements d’isolation restreignent les perspectives d’applications de ces composés. Nous avons développé une voie d’hémisynthèse des balsacones. Elle repose sur une alkylation de Friedel-Crafts de dihydrochalcones naturelles avec des alcools allyliques biosourcés. En plus de s’inscrire dans une démarche de développement durable, cette méthode catalytique, sans métaux et sans groupements protecteurs permet d’explorer l’espace chimique dérivé de la biomasse. Cette stratégie peu conventionnelle s’appuie sur la complexité et la diversité des précurseurs présents dans la nature pour donner un accès rapide et efficace à des analogues originaux dans le but de découvrir de nouveaux dérivés aux propriétés pharmacologiques optimisées.

Les récentes avancées dans les algorithmes d’apprentissage machine ont permis des percées majeures dans les domaines de la vision automatisée et du traitement des langages naturels. À la fine pointe de ces développements, des travaux sont en cours partout dans le monde afin de généraliser ces algorithmes à des données représentées par des graphs, notamment pour analyser des réseaux sociaux ou des graphs de connaissance. Ces recherches sont directement applicables à des molécules, pouvant être représentées par des graphs. Dans cette présentation, je présenterai certaines avancées quant à la génération automatique de graph moléculaire par des algorithmes d’intelligence artificielle. Je résumerai également les travaux liés à ce domaine en cours au Mila - Institut québécois d’intelligence artificielle.

La recherche pharmaceutique accélère constamment, mais continue à se heurter à la difficulté d'identifier rapidement une molécule très active, parfaitement sélective pour la cible souhaitée et ayant le profil in-vivo requis pour devenir un médicament. L'approche demeure donc souvent de synthétiser des milliers de composés, et en moyenne la synthèse de chacun de ces composés nécessite huit étapes linéaires. Le développement de médicaments continue donc d'être facilité par des nouvelles réactions ou des nouveaux réactifs, permettant soit d'accéder plus facilement à des molécules bioactives, soit d'accéder à des cibles difficiles à préparer autrement. Dans cette présentation des avancées à l'aide d'isocyanates "masqués" seront présentées, permettant entre autres la synthèse rapide d'hétérocycles, et la synthèse de dérivés d'acides hydroxamiques

Les canaux ioniques sont des protéines localisées dans les membranes cellulaires et effectuent le transport d’ions entre les compartiments intra- et extra-cellulaires.  L’activité des canaux ioniques est essentielle pour assurer des processus cellulaires tels que la propagation des potentiels d’action dans le système nerveux, l’absorption et la sécrétion dans un épithélium, ainsi que la contraction des muscles. Récemment,  l’importance du rôle des canaux ionique dans la progression du cancer a été démontrée: ils participent à la prolifération cellulaire, la mobilité et l’invasion. Dans les cellules cancéreuses, nous pouvons trouver la surexpression de certains canaux ou bien leur expression de-novo. Par exemple, le “canal anionique régulé par le volume” (VRAC) est surexprimé dans une tumeur du cerveau infantile très agressive (Atypical Theratoid/Rhabdoid Tumor) où son activité est corrélée avec une  prolifération accrue des cellules. Un exemple d’expression de-novo, se trouve dans la leucémie myéloblastique aiguë, où le canal au potassium K_v11.1 (typiquement trouvé uniquement dans les tissus excitables) est fortement exprimé et fonctionnel. L’inhibition de K_v11.1 réduit la viabilité de ces cellules cancéreuses. Compte tenu de ces caractéristiques, les canaux ioniques sont de plus en plus considérés comme des facteurs important pour la détection précoce des cancers, ainsi que des cibles potentielles pour leur traitement.

Les carbohydrates sont des molécules souvent exploités comme thérapeutiques. Dans ce résumé, une vue d'ensemble des médicaments approuvés l'année dernière par le FDA (US food and drug administration) et Santé Canada ainsi que la place que les carbohydrates occupent dans ces médicaments vont être discutées. Quelques exemples des thérapeutiques développées par le CNRC vont aussi être présentées durant le cours de cette communication.