109 - Mieux comprendre la biologie de l’asthme pour une médecine de précision

La thermoplastie bronchique consiste à chauffer la muqueuse bronchique à 65°C durant 10 sec lors d’une bronchoscopie pour induire la mort des cellules musculaires bronchiques et diminuer la bronchoconstriction, pouvant résulter en une réduction de la fréquence et de la sévérité des crises d’asthme. Quatre essais cliniques incluant des sujets avec asthme modéré à sévère ont documenté une amélioration durable (5 ans) du controle de l’asthme et des crises post-traitement en comparant aux sujets contrôles. Des études sur des sujets avec asthme sévère ont documenté des bénéfices similaires et l’analyse des biopsies bronchiques ont confirmé une diminution du muscle bronchique mais aussi du dépôt de collagène de type I sous la membrane basale et de l’expression de la mucine 5AC. Ceci a été associé à une amélioration de la morphologie de l’épithélium bronchique persistant 4 ans après la procédure. Une étude a aussi décrit une diminution des cellules neuroendocrines épithéliales et des terminaisons nerveuses bronchiques. Ces données suggèrent que la thermoplastie améliore des changements morphologiques de la muqueuse bronchique observés dans l’asthme. Des effets sur la composante inflammatoire de l’asthme sont aussi possibles, car une diminution de l’expression de l’IL-13 a aussi été observée. La thermoplastie bronchique constitue un ajout potentiel au traitement de l’asthme non maîtrisé par la médication inhalée, avec ou sans corticostéroïdes oraux ou un anticorps monoclonal.

L’asthme est la maladie respiratoire chronique la plus fréquente au Canada et affecte des patients de tous âges en plus d’être souvent associée à des allergies. Afin d’étudier l’influence de la génétique sur le développement et la persistance de l’asthme, la cohorte familiale d’asthme du SLSJ a été créée il y a plus de 15 ans. Cette cohorte contient plusieurs traits phénotypiques pour 1214 individus. Il est connu que l’asthme peut évoluer au fil du temps. De nombreuses personnes ayant souffert d’asthme pendant l’enfance n’en sont plus affectées à l’âge adulte, tandis que certaines autres développeront de l’asthme plus tard dans leur vie. Les causes de cette évolution ne sont pas toutes documentées. C’est pourquoi la réévaluation de 200 participants de la cohorte initiale conjointement à l’étude de séquence du méthylome (des éosinophiles et lymphocytes CD4+) a été initiée. Ces données permettront de faire le lien entre la variation de la condition respiratoire et la variation de la séquence du méthylome pour ces individus. Les données préliminaires suggèrent un changement de la condition respiratoire pour 43% des patients évalués (principalement au niveau de la réponse à la métacholine) et l’analyse des séquences de méthylation est en cours. Ce projet permettra d’évaluer les changements et de faire le lien entre ceux-ci et le méthylome ainsi qu’avec certains déterminants déterminants environnementaux. Ils permettront de contribuer à définir les endotypes d’asthme.

Différents modèles animaux ont été développés pour étudier l’inflammation, l’obstruction respiratoire ou le remodelage des voies aériennes asthmatiques. Cependant, tous ces aspects sont rarement observés chez un même animal. L’asthme équin est une condition naturelle qui combine ces caractéristiques. L’évaluation des chevaux lors d’expositions et de retraits antigéniques naturels bien contrôlés permet d’investiguer les mécanismes de la maladie dans les stades asymptomatiques et symptomatiques, une approche rarement réalisable chez l’homme. Ce modèle est notamment avantageux pour l’évaluation du rôle des neutrophiles dans l’asthme, la régulation de l’inflammation chronique neutrophilique, et leur implication possible dans les réponses allergiques pulmonaires. En outre, les caractéristiques de remodelage pulmonaire observées chez ces chevaux ressemblent étroitement à celles de l’asthme humain, ce qui rend ce modèle unique pour étudier la cinétique, la réversibilité, ainsi que les conséquences physiologiques du remodelage asthmatique chronique. Par l’étude de ce modèle, il a été possible de démontrer que les changements structuraux affectant les poumons asthmatiques ne sont que partiellement réversibles par les thérapies usuelles de l'asthme chez l'homme.

La capacité contractile du muscle lisse des voies respiratoires n’est pas fixe, mais plutôt modulée par de nombreux médiateurs inflammatoires. Comprendre cette labilité du muscle lisse est une quête prometteuse afin d’atténuer les symptômes de l’asthme qui surviennent lors d’exacerbations. Cependant, compte tenu de la pléthore de médiateurs potentiellement impliqués et de l’hétérogénéité moléculaire de l’asthme, il est fort probable que plusieurs médiateurs coopèrent afin d’augmenter la capacité contractile du muscle lisse. La tâche d’identifier un remède commun pour un tissu rendu hypercontractile par un assortiment impondérable de médiateurs inflammatoires est déroutante. Faudrait-il penser à un facteur opérant à une plus grande échelle? Un facteur « englobant », pour lequel une variété de médiateurs inflammatoires peuvent contribuer et qui pourrait ultimement modifier la capacité contractile du muscle lisse. Notre laboratoire s’intéresse au « tonus », se définissant comme une contraction soutenue. Le tonus est élevé chez les patients asthmatiques et pourrait s’avérer un facteur « englobant ». Effectivement, de nombreux médiateurs inflammatoires peuvent affecter le tonus et notre équipe a récemment démontré que le tonus augmente le niveau de réactivité bronchique chez la souris et l’homme en augmentant la capacité contractile du muscle lisse des voies respiratoires.

L’asthme est une maladie chronique qui affecte de 5 à 10% de la population. Elle se caractérise par des épisodes de détresse respiratoire qui peuvent être sévères et même parfois, fatals. Plusieurs altérations structurales du poumon supportent les signes et symptômes de l’asthme, dont l’épaississement du muscle lisse entourant les bronches. Des composés de synthèses ressemblant à certains médiateurs endogènes – les sphingolipides – peuvent interférer avec divers mécanismes qui supportent l’épaississement du muscle lisse. Ainsi, nous nous sommes interrogés sur la capacité des analogues de la sphingosine à renverser l’épaississement du muscle lisse. Pour ce faire, nous avons combiné diverses approches, dont les modèles d’asthme expérimental et des cultures de cellules musculaires lisses humaines. Nos résultats montrent que les analogues de la sphingosine ont la capacité de renverser l’hyperréactivité bronchique  expérimentale et inhibent efficacement l’expansion des cellules musculaires lisses in vitro. Nous avons également identifié une enzyme nécessaire aux effets bénéfiques des analogues de la sphingosine dans les cellules musculaires lisses. Ainsi, nos résultats supportent l’utilité potentielle d’une nouvelle classe d’agents pour le traitement de l’asthme.

L’asthme est une maladie inflammatoire affectant plus de trois millions de canadiens et généralement caractérisée par une infiltration d’éosinophiles dans les bronches et une hyperréactivité bronchique. Le traitement de l’asthme consiste généralement en l’utilisation d’un bronchodilatateur et d’un anti-inflammatoire stéroïdien. La prise de fortes doses de stéroïdes peut cependant être délétère et nous devons donc trouver d’autres avenues thérapeutiques abordables afin de traiter l’asthme. Une des stratégies afin d’éliminer, voir abroger l’inflammation de l’asthme, serait de cibler l’enzyme 15-lipoxygénase-1 (15-LO-1). À cet égard, l’expression de la 15-LO-1 corrèle avec la sévérité de l’asthme et les souris déficientes en 15-LO sont protégées de l’asthme expérimental. Nos travaux visent à valider si la 15-LO-1 aurait un impact profond sur la réponse inflammatoire de l’asthme et si son inhibition réduirait l’inflammation de l’asthme. Nos résultats confirment que les produits de la 15-LO-1 sont augmentés dans l’asthme. De plus, l’inhibition de la 15-LO-1 bloque l’expression de plusieurs protéines pro-inflammatoires néfastes, tant chez les cellules épithéliales que chez les macrophages. En conclusion, nos travaux indiquent que la 15-LO-1 est vraisemblablement une cible avec un fort potentiel thérapeutique. Sa valorisation nous semble pertinente, afin de bloquer en tout ou en partie l’inflammation bronchique de l’asthme et augmenter la qualité de vie de ceux qui en souffrent.