118 - Nouvelles approches thérapeutiques dans la maladie de Parkinson

Le cerveau requiert un niveau optimal de lipides neuroactifs comme les acides gras polyinsaturés oméga-3 pour son bon fonctionnement. Des études contrôlées chez les animaux montrent clairement que les concentrations en acide gras dans le cerveau peuvent être modulées par l'apport alimentaire. Au cours des 10 dernières années, nous avons généré des données avec des modèles animaux indiquant que l'administration d'acides gras oméga-3 améliore la cognition, induit une neuroprotection, réduit la neuro-inflammation et influence certaines fonctions neuronales. Nos expériences ont été menées principalement dans des modèles animaux bien connus des maladies de Parkinson et d'Alzheimer, mais plus récemment, dans un modèle d'accident vasculaire cérébral ischémique. Par exemple, nous avons montré que la consommation d'acides gras oméga-3 protégeait les souris d'une dégénérescence causée par le MPTP, neurotoxine provoquant une perte neuronale similaire à celle retrouvée dans la maladie de Parkinson idiopathique. A la lumière de ces études, il est proposé que l'ajustement de la consommation en lipides pourrait se révéler être une stratégie de prévention afin d'optimiser le fonctionnement du cerveau et prévenir les maladies neurodégénératives.

Dans la mise au point de thérapies préventives pour les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson (MP), les molécules naturelles sont de plus en plus étudiées. Nous avons évalué le potentiel neuroprotecteur de phytostérols tels que la Cucurbitacine E et l'Oleuropein sur un modèle cellulaire de la MP, les cellules PC12 différenciées en neurones dopaminergiques par le NGF. Les phytostérolspossèdent des propriétés antioxydantes qui peuvent réduire la formation de radicaux libres liés au stress oxydant et à  l'apoptose des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée, caractéristiques de la MP. Nous avons induit le stress oxydant par administration de la toxine parkinsonienne MPP⁺. Nos résultats démontrent que ces phytostérols diminuent la mort neuronale et inhibent l'apoptose. De plus, certaines de ces molécules semblent agir via l'autophagie cellulaire.

Une stratégie thérapeutique efficace dans la maladie de Parkinson est de rétablir la synthèse de dopamine dans le striatum (STR). Les neurones qui synthétise la dopamine expriment l'enzyme tyrosine hydroxylase (TH) et sont généralement circonscrits dans des régions bien définies du cerveau soit la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. Par contre, une petite population de cellules exprimant TH peut être nouvellement observée dans le STR des parkinsoniens. La quantité de ces cellules augmente lors d'un traitement à la Lévodopa. Dans cette étude, nous avons vérifié le rôle des calpaïnes dans l'accumulation et la provenance des cellules TH du STR en utilisant un modèle animal parkinsonien soit le rat 6-hydroxydopamine traité à la Lévodopa. L'activité des calpaïnes a été inhibée directement dans le STR grâce à une sonde reliée à une minipompe osmotique qui délivre en continue le MDL28170. Nos résultats démontrent que ce traitement augmente grandement le nombre de cellules TH observées dans le STR des rats parkinsoniens traités à la Lévodopa. De plus, des études d'immunofluorescence nous ont permis de démontrer que la majorité des cellules TH possède un phénotype neuronal et que certaines d'entre elles proviennent de la migration/différenciation de cellules souches. La découverte des mécanismes régulant l'accumulation et la provenance des cellules TH au STR peut avoir un impact majeur sur la compréhension et le développement de thérapies novatrices pour la maladie de Parkinson. 

Les agonistes du nouveau récepteur membranaire des estrogènes (GPER1) pourraient avoir spécifiquement les effets bénéfiques du17β-estradiol au cerveau. Chez la souris intacte, l'agoniste du GPER1 le G1, comme le17β-estradiol, augmente les concentrations striatale du métabolite de la dopamine (DA), l'acide homovanillique (HVA); cet effet est bloqué par l'antagoniste du GPER1, le G15. Les souris lésées avec le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) servent de modèle de la maladie de Parkinson. Les souris MPTP traitées avec le G15 sont plus susceptibles au MPTP montrant plus de perte au striatum de concentrations de DA et du transporteur de la DA. Le G1 est aussi puissant que le 17β-estradiol à protéger le striatum et la substance noire (SN) des souris MPTP tel que mesuré avec les concentrations de DA et des transporteurs de la DA et vésiculaire des monoamines. Le G15 antagonise complètement les effets du G1 au striatum et à la SN ainsi que la protection du 17β-estradiol au striatum mais partiellement à la SN. La neuroprotection avec l'agoniste du récepteur estrogénique alpha PPT est abolie par le G15 suggérant une collaboration entre ces deux récepteurs. Le modulateur sélectif des récepteurs des estrogènes, le raloxifène utilisé pour traiter l'ostéoporose est un agoniste du GPER1; son effet neuroprotecteur est antagonisé par le G15. En conclusion, le 17β-estradiol, le PPT, le G1 et le raloxifène montrent un rôle important du GPER1 dans neuroprotection de la DA.

La plupart des patients ayant la maladie de Parkinson (MP) présentent des dysfonctionnements précoces du système gastro-intestinal associés à des altérations du système nerveux entérique (ENS). Des corps de Lewy, caractéristique neuroanatomique de la MP, sont observés dans les neurones entériques. L'hypothèse avancée, initialement par le Dr. Braak, est que le système nerveux périphérique est atteint bien avant la perte de neurone dopaminergique de la substance noire, responsable des symptômes moteurs caractéristiques de la MP. Au cours de ce colloque, nous présenterons nos résultats sur la contribution de la réponse immunitaire innée dans la dégénérescence des neurones de l'ENS chez des souris lésées avec le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Nos résultats indiquent que l'infiltration monocytaire est un élément clé de la mort neuronale dans le plexus myentérique. Nos données in vivo et in vitro indiquent aussi que l'agoniste du nouveau récepteur membranairedes estrogènes(GPER1), le G1, pourrait avoir des effets neuroprotecteur et anti-inflammatoires similaires à ceux du17?-estradiol. Le G1 peut faire basculer les macrophages d'un phénotype pro-inflammatoire vers un phénotype pro-réparateur in vitro. Par ailleurs, les effets du G1 sont bloqués par l'antagoniste du GPER1, le G15. En conclusion, le17???-estradiol et le G1 montrent le rôle majeur du GPER1 dans la neuroprotection des neurones dopaminergiques et dans les mécanismes immunomodulateurs au niveau entérique.

Le traitement de la maladie Parkinson n'est à ce jour que symptomatique.  Vingt-cinq ans  de recherche clinique n'ont pas encore permis d'identifier un traitement qui pourrait ralentir la progression de la maladie.  La rasagiline, un inhibiteur spécifique de la monoamine oxidase de type B dont le métabolite principal est l'aminoindan, est utilisé dans le traitement de la MP soit en monothérapie soit comme médicament d'appoint à la lévodopa.  Une importante étude multicentrique a comparé l'effet d'un traitement immédiat avec la rasagiline à un traitement retardé sur l'évolution de la MP.  Les résultats suggèrent que l'utilisation immédiate ralentit la progression des signes clinique de la maladie sur une période de 72 semaines lorsque la dose d'un mg est utilisée.  Il reste à savoir si cet effet peut se prolonger au-delà de cette période et à comprendre pourquoi la dose de 2 mg n'a pas montré un effet semblable.