212 - Simulations numériques en chimie et biochimie : des petites molécules isolées aux macromolécules en phase condensée

Le but de ce travail est d'étudier la photoexcitation de molécules chromophores dans deux environnements d'eau importants, les clathrates hydrates et la glace. Notre étude a commencé par des systèmes simples, les hydrates de dihalogènes et la glace dopée par les mêmes molécules, en collaboration avec les groupes d'expérimentateurs de Janda et de Apkarian de l'Université de Californie à Irvine. Nous avons effectué des simulations de spectroscopie d'absorption pour les complexes H₂O–X₂ (X=Cl, Br) par propagation de paquets d'onde en dimensionalité réduite [1,2]. Les résultats de la première étude ouvrent la voie pour la simulation du spectre de X₂ en présence du solide environnant (glace ou clathrates), dont nous présenterons les premiers résultats. En effet la molécule de dihalogène dissocie tellement vite que l'eau joue essentiellement un rôle de « spectateur »: elle n'a pas le temps de bouger, mais sa présence modifie les courbes d'énergie potentielle pour la molécule X₂.
Nous avons également simulé les spectres Raman de H₂O–Cl₂ et H₂O–Br₂, et nous les comparerons avec les spectres mesurés par l'équipe de Apkarian en solution aqueuse.

La dynamique des réactions acide‐base peut être étudiée à l'aide des techniques de spectroscopie vibrationnelle dont la résolution est de l'ordre de 10 femto‐secondes (fs).
Pour interpréter les résultats de telles expériences il faut comprendre le spectre vibrationnel des différents intermédiaires de réaction qui peuvent être formés. Dans ce travail nous
utilisons des techniques de dynamique moléculaire ab initio et décomposition en ondelettes pour étudier les changements structurels et vibrationnels qui se produisent durant une réaction entre un acide fort (un phénol dont pKa ~ 0) et un ion carboxyle séparés par une molécule d'eau en solution aqueuse. Nos simulations indiquent que la réaction de neutralisation peut avoir lieu indirectement, par dissociation dans le solvant, aussi bien que directement, à travers la molécule d'eau liant l'acide a la base. Le transfert directe peut se faire de façon concertée ou séquentielle. Dans le premier cas les changements structurels et vibrationnels des molécules d'acide et base sont synchronise a quelques centaines de femto‐seconde près. Par contre, dans le deuxième cas la relaxation de la base s'achève quelques picosecondes après celle de la molécule d'acide, ce qui s'explique par la formation d'un intermédiaire Ar−O⁻ • H3O⁺ • ⁻OOC−R.

Il est bien admis que le milieu atmosphérique est le siège de nombreux processus physico-chimiques mettant enjeu des molécules et radicaux en présence de substrats liquides ou solides. Une bonne connaissance de ces processus constitue un défi important pour la maîtrise de la pollution environnementale. En particulier, les suies émises par les moteurs d'avion font actuellement l'objet de recherches importantes à la fois sur les plans théorique et expérimental.
On se propose dans cet exposé d'analyser deux aspects du rôle joué par les suies sur l'environnement : i) leur pouvoir hydrophile engendrant la formation de trainées de condensation susceptibles d'influer sur le climat et ii) leur pouvoir catalytique ou inhibiteur sur la chimie de l'oxydation de composés organiques aromatiques adsorbés sur ces suies.
On montrera que la chimie théorique est a priori capable de décrire des mécanismes réactionnels, d'estimer des vitesses de réactions et de fournir des lois de comportement utiles pour les modélisateurs du milieu troposphérique.

Les molécules, complexes et agrégats d'hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) présentent un intérêt pour la spectroscopie et la chimie des milieux astrophysiques et également la chimie atmosphérique. L'étude théorique au niveau électronique et dynamique de complexes et agrégats moléculaires comprenant 100-1000 atomes demeure un enjeu. Nous examinerons les potentialités des méthodes Tight-Binding dérivées de la théorie de la fonctionnelle de la densité (Density Functional Tight Binding DFTB). Numériquement performantes tout en conservant un caractère quantique électronique, elles permettent de réaliser dans cette gamme des simulations extensives de dynamique moléculaire «en vol». Nous présenterons des extensions pour traiter la dispersion et la résonance de charge et des applications aux propriétés structurales, dynamiques et à la spectroscopie IR de complexes et agrégats de PAH (neutres et ionisés). [article de revue : M. Rapacioli, A. Simon, L. Dontot, et F. Spiegelman. Physica Status Solidi (b), 249, 2, 245 (2012)].

La simulation des protéines posent de nombreux problèmes aux numériciens. Tout d'abord, il est difficile de représenter correctement les interactions entre les atomes qui composent ces molécules et, partant, d'identifier correctement les structures les plus favorables. Ensuite, la cinétique des protéines s'étend sur des temps qui vont de la microseconde à la seconde, bien au-delà de ce qui est courramment accessible par des méthodes standard de simualtion. Pour dépasser ces limitations, il faut jouer d'ingéniosité. C'est qu'on a fait avec l'application de deux méthodes activées — ART nouveau et ART holographique — à la cinétique de protéines flexibles. La première est appliquée aux longues boucles dont on ignore souvent la structure réelle. La seconde, au repliement de la calmoduline, une protéine omniprésente. Dans les deux cas, les résultats montrent la puissance de ces méthodes basées sur l'exploration de trajectoires physiquement possibles.

La dynamique électronique à l'échelle attoseconde est devenue un sujet de grande actualité depuis l'avènement de sources laser pouvant délivrer des impulsions ultrabrèves et intenses. Sa description au niveau ab-initio, tenant compte à la fois des mouvements de grandes amplitudes d'électrons ionisés par effet de champ et de la corrélation électronique, pose des défis de taille en Chimie quantique. Nous survolerons ces défis et rapporterons les développements entrepris dans notre laboratoire d'une approche multi-échelle et dépendante du temps pour traiter de ces problèmes. Nous illustrerons son fonctionnement sur des molécules simples comme H₂ et LiH soumises à une excitation laser femtoseconde et intense.

Les effets de champs intenses externes sur les chemins des réactions du type X• + CH4 formant HX + •CH3, (X = F, Cl) seront présentés. Un champ électrique, statique ou dépendant du temps, interagit avec le terme dipolaire et la polarisabilité le long du chemin de réaction, et ce couplage est maximal près de la région de l'état de transition. Ces interférences peuvent être exploitées pour moduler la surface de potentiel par l'entremise d'un choix approprié de la phase et de l'intensité du champ externe, et ainsi contrôler les taux de réaction chimique. L'origine des maxima du moment dipolaire et de la polarisabilité est élucidée grace à la théorie quantique des atomes dans les molécules de Bader (QTAIM).

Nous discuterons aussi de la modélisation des réactions de transfert protoniques en environnement cellulaire, et en particulier des effets des champs électriques locaux intenses sur la constante de vitesse (k) de la réaction de transfert protonique-double dans le dimère de l'acide formique comme modèle. La constante de vitesse a été calculée en l'absence et en présence de plusieurs champs externes statiques homogènes entre 5.14108 et 5.14109 V/m, et l'on prouve que les champs électriques accélèrent la réaction du double transfert de proton de façon significative. De tels champs sont impliqués dans le microscope de balayage à effet tunnel (STM), dans le microenvironnement d'une paire de base d'ADN, et dans le site actif d'une enzyme.

La chimie de l'iode hypervalent est vaste et un intérêt grandissant est porté au développement de methodes énantiosélectives promues par ces réactifs. Dans cette catégorie, la réaction d'alpha-tosyloxylation de cétones utilisant des réactifs d'iode(III) est particulièrement puissante, car elle mène aux alpha-tosyloxy cétones, des synthons chiraux versatiles qui ouvrent la voie, par substitution nucleophile, à de nombreux composés cétones alpha-chiraux. Cette reaction a été premièrement popularisée par Koser et al. en utilisant l'hydroxy(tosyloxy)iodobenzène.(1) Plusieurs questions demeurent concernant le mécanisme exact de cette réaction. La réponse à ces questions pourrait avoir un impact majeur sur le développement de nouvelles méthodes énantiosélectives. Nous avons utilisé la chimie computationnelle afin de modéliser et de comprendre les différents chemins réactionnels possibles. Des facteurs électroniques intéressants, qui peuvent avoir une influence importante sur le design de systèmes asymétriques, seront discutés.

(1) Koser, G. F.; Relenyi, A. G.; Kalos, A. N.; Rebrovic, L.; Wettbach, R. H. J. Org. Chem. 1982, 47, 2487.

La transition vitreuse demeure un sujet d'étude important tant du point de vue théorique qu'expérimental. Dans ce projet, la transition vitreuse du poly(fluorure de vinylidène), PVDF, a été étudiée au niveau de simulations atomistiques de courte durée.
En utilisant l'équation de Kohlraush-Williams-Watt (KWW), la Tg du PVDF a été obtenue en bon accord avec les données expérimentales. Nous avons ensuite examiné les effets des défauts structuraux sur la transition vitreuse. Ces défauts sont dus à la présence d'unités monomères inversées, c'est-à-dire par des positionnements «tête à tête» ou «queue à queue». Deux cas contenant respectivement 10 et 20% de défauts sont présentés dans ce poster. Le déplacement quadratique moyen des unités de répétition du PVDF est également discuté et a été utilisé pour établir la valeur de la Tg.
L'équation de Vogel-Fulcher-Tammann (VFT), est alors utilisée pour décrire le processus de la relaxation alpha. Ce processus est associé à la relaxation des mouvements coopératifs des segments lors de la transition vitreuse.
Finalement, la fusion des deux structures cristallines les plus communes du PVDF, les formes alpha et bêta, a été étudiée. La relation linéaire entre la température de fusion et l'inverse de l'épaisseur des nano-cristaux de PVDF a alors été vérifiée. Une pente différente est obtenue si la nano-surface des nano-cristaux est modifiée. L'influence des défauts structuraux sur le comportement final est de ce fait abordée.

Les nanocristaux de polymères attirent de plus en plus l'attention, à la fois par leurs applications technologiques potentielles et par leurs propriétés inédites qui diffèrent des propriétés du polymère massif. Donnant directement accès aux échelles nanométriques, la simulation moléculaire se propose comme un choix naturel permettant l'exploration des propriétés de ces composés.
Comme premier modèle, nous avons étudié le polyéthylène (PE) afin de corréler les données émanant de la simulation aux températures de fusion expérimentales du PE nanocristallin. L'utilisation d'alcanes modèles montre l'évolution simultanée de la capacité calorifique, de l'énergie et de la conformation des molécules, révélant une température de fusion bien définie.
Ces études nous ont permis de montrer que les températures de fusion relatives suivaient la même loi de Gibbs-Thomson. La comparaison extensive avec deux systèmes expérimentaux a permis de mettre en évidence le rôle prépondérant des interfaces sur les propriétés thermodynamiques des cristaux de dimensions nanométriques. Ces données soulignent pertinence de la dynamique moléculaire comme outil de choix pour l'exploration des propriétés nanoscopiques, grâce notamment à la représentation explicite et complète des interfaces.

Le métabolisme des xénobiotiques, en particulier des médicaments, est un processus vital pour contrôler leur temps de demi-vie à l'intérieur du corps humain. Des méthodes expérimentales existent pour identifier les métabolites (médicament transformé résultant de ces processus) et pour en évaluer la stabilité. Cependant, ces méthodes sont longues et couteuses et le développement de systèmes informatiques prédictifs est une voie de recherche prometteuse. Nous présenteront IMPACTS (In-silico Metabolism Prediction by Activated Cytochromes and Transition States), un outil informatique qui combine du ‘docking', la réactivité des médicaments et la modélisation de l'état de transition pour mieux prévoir les effets du métabolisme. Le programme a été validé en utilisant des séries de substrats de CYP1A2, 2C9, 2D6, et 3A4, 4 enzymes majeures dans le foie et sa fiabilité est démontrée.

En raison de sa faible interaction avec une grande variété de dopants, l'environnement de para-hydrogèene, soit sous forme de matrice cryogénique solide ou de goutelettes liquides, constitue un solvant quantique idéal pour l'étude d'un grand nombre d'espèces instables. Notamment, les petits agrégats d'eau, comprenant de deux à une dizaine de molécules, présentent un interêt tout particulier, en raison des propriétés remarquables de cette espèce chimique. Le dimère de l'eau a été particulièrement bien etudié en matrice de gaz rare ou en phase gazeuse, aussi bien sur le plan expérimental que théorique.
En revanche, la structure des petits agrégats d'eau isolés à très basse température reste encore mal comprise, ainsi que leur interaction avec un éventuel solvant. Des expériences très récentes ont été réalisées pour le dimère de l'eau en matrice cryogénique de para-hydrogène, et de nombreux aspects des spectres obtenus restent à expliquer.

Lors de cette communication, nous parlerons des premières caractéristiques de ce système, aussi bien energétiques que structurales, obtenues par une méthode Monte Carlo quantique d'intégrales de chemin, à basse température. En particulier, le potentiel de "force moyenne" sera présenté pour le dimère de l'eau pur. Sa solvatation en présence de para-hydrogène, ainsi que le lien avec la superfluidité de pH₂, seront discutés.

Avec les récents progrès survenus dans le développement des techniques de spectroscopie ultra-rapide, un intérêt émerge pour l'étude au niveau fondamental des phénomènes de neutralisation acide-base utilisant des photo-acides, dont l'acidité augmente de plusieurs ordres de grandeur avec excitation par laser, rendant ainsi possible l'étude de leur réaction de neutralisation par spectroscopie ultra-rapide. Nous utilisons des méthodes de simulation ab initio de dynamique moléculaire pour déterminer le mécanisme de ces transferts de protons ultra-rapides, et nos résultats diffèrent substantiellement du point de vue conventionnel de type transfert "grotthuss" de proton en solution aqueuse. Le mécanisme de transport de proton dépend de la manière dont le proton excédentaire est injecté dans un réseau de liens hydrogène. En particulier, si les conditions initiales favorisaient la relâche du proton dans une molécule d'eau liée quatre fois par pont H, le transport du proton sur une distance de 6 à 8 Å peut se produire sur une durée inférieure à la picoseconde. Nous discuterons aussi de l'influence de la pré-solvation de l'acide sur le transfert du proton.

Les polymères fluorés constituent une classe unique de matériaux avec des propriétés remarquables telles qu'une faible énergie de surface, une grande stabilité thermique et un fort indice de réfraction. Ils sont de ce fait mis à profit dans une grande variété d'applications : des revêtements aux piles à combustibles, en passant par les fibres optiques. La télomérisation radicalaire des alcènes fluorés sert de modèle dans l'étude de la polymérisation de ces composés. Ce domaine fait l'objet d'une recherche expérimentale active. Afin de compléter les données expérimentales, l'étude par simulation du chemin réactionnel devient fortement appropriée.
Le chemin réactionnel du processus de télomérisation met en jeu une compétition entre les étapes de propagation et de transfert. L'issue de cette compétition est mise en valeur par la constante de transfert. Celle-ci dicte in fine le poids moléculaire du télomère obtenu. Nous proposons d'étudier cette compétition grâce à des calculs ab initio, en utilisant la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). Trois agents de transfert Cl3-Z (Z=H,Cl,Br) ont été considérés. Le chemin réactionnel le plus probable a ainsi été identifié en considérant le modèle d'Eyring. Les constantes de transfert ont été par la suite calculées selon différentes méthodes. Une corrélation linéaire entre les constantes de transfert expérimentales et simulées a été obtenue. Cette corrélation souligne la pertinence de l'approche proposée.

Les surfaces de potentiel (SP) des molécules de tailles modérées sont déjà très complexes. La SP d'un agrégat de 13 atomes de métal typique est une fonction de 39 variables qui possède une dizaine de minimas de basse énergie (en principe tous des isomères possibles), des dizaines de chemins de réaction et états de transition connectant ces minimas, et des milliers de minimas locaux à plus haute énergie. Il faut des méthodes très puissantes pour découvrir les éléments clés (minimas, états de transition, chemins de réaction) des SP dans un temps de calcul raisonnable. Nous proposons que les méthodes d'intelligence artificielle sont idéales pour cette tache. Je vais illustrer ce thème avec trois applications récentes: (1) découverte de minimum global par une méthode tabou; (2) découverte de chemins de réaction et états de transitions par la méthode “SWARM” qui met en jeu des mécanismes d'intelligence collective; et (3) simulation de l'agrégat Na₁₃ à température finie par méthode Monte Carlo avec un potentiel empirique qui “apprend” à reproduire les résultats d'une méthode plus exacte telle que DFT. Ces études nous ont appris bien des choses sur la physique moléculaire des petits agrégats de métaux, en particulier: la dynamique de Li₈, les structures géométriques de M₁₃ (M=métal de transition), et les transitions de phase de Na₁₃.

La présence d'une forte organisation structurale au sein de systèmes conjugués (molécules, polymères) peut contribuer à induire des variations drastiques de la structure électronique et des propriétés de transports en comparaison des propriétés de la phase désordonnée. Une des plus intrigante et souvent difficile interactions à décrire, même avec des techniques ab-initio de grande qualité comme la DFT, concerne les faibles interactions de type p-p et de van der Waals. Dans cette présentation, je vais présenter quelques conséquences de tels couplage-p au cours d'une croissante augmentation de l'organisation sur la structure électronique de systèmes moléculaires et polymériques, ainsi que sur les caractéristiques anticipées du transport de charge. Je montrerai également comment des simulations STM sur des empilements de polymères peuvent être utilisées pour révéler des effets très subtils résultant des interactions p – p.

En raison du rôle clé que joue l'aromaticité dans le domaine de la chimie organique, un phénomène similaire a été recherché dans les composés de silicium depuis plus d'un siècle. L'approche de l'aromaticité sur la base de liaisons multiples avec les molécules de silicium, comme pour le benzène, a récemment conduit à des progrès considérables. Contrairement au benzène, cependant, ces molécules de silicium doivent être stabilisées par des substituts complexes et encombrants. Ici, nous utilisons une panoplie de méthodes théoriques, telle que les simulations avec des modèles fluides, la dynamique moléculaire et les calculs ab initio, pour démontrer qu'il est possible d'obtenir un comportement de type aromatique avec des molécules simples de silicium hydrogéné, sans la nécessité de liaisons multiples. À cette fin, nous exploitons la tendance naturelle du silicium vers la sur-coordination pour la construction de molécules déficientes en électrons à structure cyclique. Les structures qui en résultent sont plus stables que tous les nanocristaux de silicium connus de cette taille, présentant des propriétés aromatiques en raison de la forte délocalisation des électrons et des caractéristiques comparables à celles actuellement obtenues avec des nanostructures contenant du métal coûteux ou toxique. De plus, ces nanocristaux se constituent spontanément par auto-assemblage. Nous prévoyons leur application possible dans les dispositifs photovoltaïques et le traitement photothermique du cancer.

Les polymères vinyliques offrent la particularité que de petites modifications de leur structure microscopique peuvent mener à de profonds changements au niveau macroscopique. La simulation atomistique devient alors un outil privilégié pour explorer cette caractéristique, et de voir ainsi les conséquences de la variation de l'alternance des chaînes latérales le long du squelette carboné. Toutefois, le lien entre les échelles micro et macroscopiques est loin d'être compris (concept même d'émergence). Une attention particulière doit donc y être apportée. Lors de cette présentation, nous examinons la manière d'obtenir l'équilibre mécanique et l'isotropie de chaînes de polymères, propriétés indispensables pour simuler au mieux un polymère amorphe. La reproductibilité des résultats de simulation ainsi que leur corrélation linéaire avec les données expérimentales mettent en évidence la légitimité de notre approche. La propriété de référence est la température de transition vitreuse. Dû aux excellents résultats obtenus, la partie cristalline de ces polymères a également été étudiée. La quasi-parfaite corrélation du comportement des températures de fusion expérimentales et de simulation en fonction de l'épaisseur de nano-cristaux de chaînes alcanes, révèle une représentation optimale de la tension superficielle, ouvrant ainsi le domaine d'étude aux surfaces de polymères. La simulation atomistique montre donc ses vastes possibilités d'examiner les effets des phénomènes locaux.

La méthode 3D-RISM (three dimensional reference interaction site model) représente une alternative intéressante à la dynamique moléculaire (DM) pour modéliser et tirer avantage du rôle joué par les molécules d'eau (discrètes) dans les sites actifs enzymatiques. De plus, 3D-RISM offre une façon unique de visualiser les effets de l'eau sur la complexation. Or jusqu'à maintenant, 3D-RISM n'était pas capable de prédire l'énergétique et la thermodynamique de la solvatation. Nous démontrerons que 3D-RISM devient aussi prédictif que la DM quand une correction, fondée sur la théorie de la fonctionnelle de la densité, est apportée. Principalement, une fonction de corrélation directe de cavitation est élaborée et utilisée pour corriger la fonctionnelle existante. Cela permet de décrire la thermodynamique de l'eau dans les sites actifs enzymatiques au moins 1000 fois plus rapidement qu'avec la DM.

Le développement de médicaments demeure un processus long et laborieux et surtout très couteux. L'emploi de méthodes de simulation informatique permet d'en réduire les couts et d'en accroitre l'efficacité. Le développement d'une plateforme informatique pour la conception de médicaments sera présentée ainsi que son application au développement de molécules a visée thérapeutique. Plus particulièrement, l'application de cette plateforme a la conception d'inhibiteurs de la prolyl oligopeptidase impliquée dans la maladie d'Alzheimer sera présentée.

Les protéines désordonnées abondent et jouent un rôle important dans tous les domaines du vivant. Les états désordonnés des protéines sont difficiles à étudier par les méthodes expérimentales en raison même de leur hétérogénéité structurale et de la tendance de ces protéines à s'agréger. Les simulations par ordinateur, que ces propriétés n'entravent pas, s'avèrent être un outil de choix pour caractériser les ensembles conformationels des protéines intrinsèquement désordonnées. Dans ma présentation, je décrirai l'application des techniques de simulation à l'étude de l'élastine, la protéine qui est responsable de l'élasticité de la peau, des alvéoles pulmonaires et des artères. Je montrerai comment cette protéine demeure désordonnée même à l'état agrégé, où elle forme une phase liquide. Dans cet état liquide, c'est l'entropie élevée de la chaîne principale dûe au désordre structural qui lui permet d'adopter une conformation allongée sous l'effet d'une tension, et de reprendre spontanément sa forme enroulée lorsque la tension est relâchée.

L'Helium liquide devient superfluide à très basse température. Il s'agit de la seule substance pour laquelle ce phénomène, où il y absence de friction, est observé. La quête pour la découverte d'autres substances superfluides est amorcée depuis longtemps mais les candidats se font rares. L'hydrogène moléculaire est un bon candidat selon certains mais cette substance se cristallise avant d'avoir atteint une température assez basse pour devenir superfluide. Nous présenterons des résultats théoriques and expérimentaux qui démontrent la possibilité d'obtenir un superfluide d'hydrogène moléculaire à l'échelle nanoscopique en format des agrégats contenant un certain nombre N de molécules d'hydrogène. Un maximum de superfluidité est observé lorsque N=12 alors que la superfluidité est fortement réduite lorsque N=17, taille à laquelle le système devient ordonné (voir la figure). Les résultats théoriques sont basés sur la théorie des intégrales de chemin de Feynman et nous discuterons des avantages de cette méthode pour la simulation quantique de systèmes moléculaires en général. Notre groupe utilise présentement cette approche pour étudier la superfluidité de l'hydrogène, sont stockage dans des cages formées de molécules d'eau, et pour l'étude des effets quantiques dans les systèmes d'intérêt biologique tels les sucres.