638 - La microcirculation fonctionnelle : rétine, cerveau et approches technologiques

Le contrôle précis du débit sanguin dans la microcirculation cérébrale est essentiel au bon fonctionnement des neurones. Cependant, les mécanismes de la distribution du sang dans les réseaux capillaires restent mal compris. Étendre notre compréhension de ce processus est essentiel car une perturbation de l’hémodynamique cérébrale apparait comme un élément précurseur des maladies des petits vaisseaux. À l’aide d’une nouvelle approche ex vivo développée par notre groupe, nous avons observé que les péricytes localisés sur les premiers embranchements capillaires, d’ordre 1 à 4, contractent et relaxent en réponse aux changements de pression luminale. Nos données montrent que la constriction de ces péricytes proximaux est déterminée par une dépolarisation du potentiel de membrane avec un rôle central joué par l’activation du canal TRPC3 et les libérations de calcium par le récepteur à inositol triphosphate. Remarquablement, l’ablation génétique du canal TRPC3 altère la constriction induite par la pression seulement chez les péricytes, et non les artérioles. Ces observations impliquent que la résistance créée par le réseau capillaire n’est pas constante et homogène, mais au contraire variable et dynamique, projetant un nouvel éclairage sur la régulation du débit sanguin.

Introduction. Les cellules sénescentes (CS) s’accumulent avec l’âge et produisent des facteurs inflammatoires qui alimentent les maladies chroniques liées à l’âge telles l’athérosclérose et les pertes cognitives. Ces cellules sont devenues la cible de nouveaux médicaments, les sénolytiques. Objectifs. Tester l’hypothèse que l’élimination des CS en induisant leur apoptose ralentit les pertes cognitives dans un modèle murin d’athérosclérose. Méthodologie. Des souris mâles et femelles athérosclérotiques ont été traitées de 9 à 12 mois une semaine sur 3 avec le Navitoclax (50mg/kg, n=30) ou le placébo (n=30). La cognition a été évaluée à 12 mois par le test de la piscine de Morris (n=15 par groupe et sexe). Résultats. Chez les mâles, le sénolytique a amélioré la vitesse d’apprentissage et la mémoire spatiale, à court et long terme (p<0,003). Le traitement est antiathérogène (-16%, p<0,038), mais n’affecte ni le débit sanguin cérébral ni la dilatation induite par le débit d’artères cérébrales. Chez les femelles, le traitement a amélioré la fonction endothéliale mais il est délétère pour la mémoire à long terme. Conclusion. Les souris mâles athérosclérotiques âgées ont bénéficié cognitivement du traitement sénolytique tardif, sans amélioration des fonctions cérébrovasculaires autres que la taille de la lésion. Chez les femelles, le traitement semble néfaste malgré une meilleure fonction endothéliale. Ce dimorphisme sexuel majeur devra être évalué par des analyses moléculaires.

Les problèmes cérébrovasculaires sont parmi les premiers déficits observés dans la maladie d’Alzheimer (MA). La cartographie moléculaire des vaisseaux cérébraux montre que le profil génétique les cellules endothéliales est altéré chez les patients atteints de la maladie. CD2-associated protein (CD2AP), un facteur de risque génétique pour la MA, est enrichi dans l’endothélium mais son rôle dans les vaisseaux sanguins demeure mal défini. Dans cette étude, nous avons trouvé qu’une diminution de CD2AP dans vaisseaux sanguins était lié à une baisse de la mémoire chez des personnes atteintes de la MA, que la réduction de CD2AP dans l’endothélium dans un modèle murin causait une baisse des fonctions cognitives et du débit sanguin cérébral ainsi qu’une augmentation de la vulnérabilité aux oligomères d’amyloïde-beta (Ab), que dans les cellules endothéliales, CD2AP contrôlait la signalisation de Apolipoprotein E Receptor 2 (ApoER2) et finalement, que l’activation de ApoER2 protégeait les animaux avec un faible niveau de CD2AP contre les effets toxiques d’Ab. En résumé, un dérèglement de CD2AP dans l’endothélium conduit à des déficits cérébrovasculaires qui pourraient augmenter la susceptibilité à la MA.

Les expériences en imagerie à l’échelle mésoscopique sont devenues de plus en plus complexes. Cela peut générer grandes quantités de données qui doivent être stockées et analysées en temps opportun. Cela peut être un facteur limitant à mesure que les expériences deviennent plus grandes et plus complexes. Afin de résoudre ce problème, nous avons construit une librairie d’analyse nommée umIT (universal mesoscale Imaging Toolbox) qui fournit un ensemble d'outils pour gérer et automatiser les étapes critiques du traitement de données d'imagerie à grande échelle.

La librairie a été créée dans MATLAB. Elle est composée de quatre modules principaux qui gèrent les métadonnées de l'expérience (c.-à-d. des informations sur les sujets expérimentaux et les enregistrements), créent des pipelines pour importer et prétraiter les données, fournissent des outils de visualisation et de comparaisons de groupes.

Bien qu'à ce jour, la boîte à outils couvre la plupart des besoins d'une expérience d'imagerie typique, elle a été conçue pour être adaptable et extensible avec la possibilité pour l'utilisateur de créer des fonctions personnalisées qui peuvent être entièrement intégrées dans le pipeline de traitement.