211 - Améliorations continues en génie pharmaceutique

Le collage est un problème qui survient lors de la mise sous forme comprimés de poudre pharmaceutique où une partie de celle-ci colle sur la surface des outillages de compression. Quand il apparait, le collage limite la productivité et allonge les coûts et délais de fabrication. Plusieurs paramètres et hypothèses sont avancés pour l’expliquer, mais les causes du phénomène restent floues à cause de la quantité et la diversité des facteurs impliqués.

Le travail présenté ici porte sur l’exploitation de données industrielles historiques pour filtrer le nombre de paramètres à investiguer de façon expérimentale. L’objectif est d’arriver à isoler les paramètres qui gouvernent effectivement les fluctuations du collage. Pour se faire, nous avons collecté et analysé des centaines de paramètres sur plusieurs lots de production de 2 formulations différentes.  Les données sont analysées à l’aide de méthodes d’analyse statistique classiques et de modèles d’analyse multivariée.

Les résultats confirment la pertinence d’une telle étude industrielle pour filtrer les facteurs à investiguer dans l’étude du collage. D’une part, pour la première formulation, nous avons pu identifier deux pools de paramètres potentiellement reliés au collage sans pouvoir les confirmer à cause de faibles impacts et fluctuations du collage. D’autre part, pour la seconde formulation investiguée, nous avons pu isoler 21 paramètres pour leur implication dans le collage, dont 3 avec une relation significative.

L’objectif de ce travail est d’étudier le comportement des molécules d’eau contenues dans les particules de poudres pharmaceutiques au cours de la compression. En effet, l’hypothèse scientifique de cette étude suppose que lors de la compression, les molécules d’eau contenues dans les particules de poudres s’évaporent à cause de l’augmentation de la température au sein du comprimé et se condensent sur la surface active du poinçon.

La problématique du collage (défini comme l’adhésion des particules de poudres aux surfaces actives des poinçons) qui peut apparaitre lors de la production des comprimés peut avoir un impact significatif pour l’industrie pharmaceutique. Sa compréhension,
motivée par le coût économique qu’il peut engendrer, permettra de mettre en place des solutions pour résoudre cette problématique.

Les résultats des modélisations sont d'une part que la température augmente au sein de la poudre et atteint des valeurs comprises entre 335 – 340K au centre du comprimé et entre 305 – 320K sur la périphérie. D’autre part, les molécules d’eau contenues dans les particules de poudres pharmaceutiques diffusent du centre du comprimé vers l’extérieur au cours de la compression. En effet, la diffusion des molécules d’eau se fait principalement radialement. Ce qui entraine une humidité relative plus importante sur le pourtour du comprimé en contact avec la matrice et les poinçons (8 -11 %) par comparaison à celle du cœur du comprimé (2-5%). 

La cartographie chimique de comprimés pharmaceutiques permet d’obtenir des informations essentielles sur la morphologie des particules, les concentrations des composants et notamment des ingrédients pharmaceutiques actifs, l’hétérogénéité des échantillons ou la présence d’impuretés. L’utilisation de la microscopie Raman est une option intéressante pour obtenir relativement rapidement et facilement cette information, bien que ce ne soit pas une analyse de routine pour ces applications.

En effet, la qualité des spectres bruts peut poser des défis d’analyse et dépend des paramètres d'acquisition, comme le temps d’analyse et la résolution spectrale, ainsi que de la nature chimique, du nombre et de la distribution des composés dans l'échantillon. Une solution étudiée est donc la combinaison de la microscopie Raman avec des innovations dans les méthodes multivariées, afin d’obtenir des résultats d’analyses interprétables et exploitables.

Dans cette présentation, la caractérisation de comprimés sur la base des cartes chimiques Raman sera présentée. Une méthode nouvellement développée basée sur l'application hiérarchique de la résolution de courbes multivariées en utilisant la maximisation log-vraisemblable (MCR-LLM) a été utilisée, permettant de faire l'identification aveugle des composés chimiques et d’en faire la cartographie, malgré un faible rapport signal sur bruit.

La fabrication pharmaceutique est présentement largement dominée par les procédés dit « batch » dû à de nombreuses raisons. Par contre la fabrication en continu apporte de nombreux avantages dont la rapidité de mise à l’échelle durant les phases de développement du médicament, la flexibilité de procédé et l’efficacité de production. Cependant, pour les procédés pharmaceutiques en dosage solide, l’un de ces procédés continus, le séchoir de granulation humide, est parfois l’état limitante du procédé et peu pauser un risque plus élevé quant à la qualité de produit.  Ce travail vise à développer un séchoir entièrement continu pour les granulés thermosensibles, répondant aux normes pharmaceutiques en termes de qualité de produit, de rendement et d'efficacité de production.

Après avoir examiné les technologies de séchage actuelles, un séchoir à lit fluidisé horizontal avec convoyeur à vis a été sélectionné. Un prototype a été dimensionné et construit selon les spécifications de deux granules pharmaceutiques typiques. Les granulés pharmaceutiques sont souvent de grande distribution de taille et de forme irrégulière, ce qui n'est pas favorable au maintien d'un régime de fluidisation stable en mode continue. Le convoyeur à vis permet un écoulement de solide exempt de remélange et aussi évite la rétention de particules fines ou d'agglomérats qui sont difficiles à fluidiser.

La granulation humide, un procédé très présent dans l’industrie pharmaceutique, est régi par plusieurs variables qui la rendent complexe. Le test du « hand squeezing », qui est plutôt subjectif et dépend de l’expérience de l’opérateur, est souvent utilisé comme méthode de mesure de la consistance de la masse humectée.

Dans ce travail, les couples de torsion ont été mesurés par l’intermédiaire d’un rhéomètre (Mixer Torque Rheometer) lors de la granulation dans le bol de mélange par la méthode d’addition multiple. L’objectif principale est de prédire, le point final de la granulation humide (consistance maximale) de formulations impliquant les poudres utilisées dans l’industrie. Les solutions liantes utilisées dans l’expérimentation présentée sont de l’eau ou des solutions polymères contenant une concentration de surfactant de 0 à 0.2% massique. Dans un premier temps, le modèle du nombre adimensionnel Capillaire, proposé dans la littérature a été utilisé. Dans un second temps, un autre modèle de nombre Capillaire,  amélioré fut proposé et investigué; celui-ci faisant intervenir le rayon de la porosité et la force à l’interface solide-liquide. Les forces d’adhésion et les forces à l’interface ont été estimées par la méthode de la goutte posée et par les modèles celui de Owens-Wendt-Rabel-Kaelble (OWRK) et de Wu respectivement. Le nombre Capillaire  a été validé, après insertion de nouvelles observations dans le jeu de données, par la méthode du KFolds Cross Validation (CV).

La détection d’allergène demeure un enjeu important dans l’industrie alimentaire. Le développement de méthodes à faible coût pour l’identification de différentes protéines dans les constituants a le potentiel de bénéficier fortement à la protection du consommateur.

Il est proposé ici une méthode alternative à la méthode établie ELISA permettant la détection simultanée de multiples protéines à l’aide de sondes carbonées. Ces sondes consistent en des nanocornes de carbone (CNH) fonctionnalisées par des polyéthylènes glycols (PEG) auxquelles se rattache un anticorps. Par le biais d’une liaison sélective, ces senseurs sont en mesure d’identifier la présence d’antigènes particuliers. L’inclusion de colorants (Sexitiophène, SudanIV et Indigo) dans les structures carbonées (CNH) permet de distinguer les différentes paires anticorps-colorants utilisées dans la préparation des solutions. On permet alors le développement de sondes pour l’identification de multiplexes. 

La reproductibilité et la sélectivité des sondes sont assurées par des méthodes d’imagerie hyperspectrale couplées à de l’analyse multivariée. L’emploi d’un Raman IMAger (RIMA par PhotonETC) permet l’acquisition de 1024 x 1024 spectres sur une région de 140 µm x 140 µm avec une résolution spectrale de 7 cm^-1. Par méthode de décomposition multivariée avec maximisation de log-vraisemblance, on s’affranchit du fort bruit des acquisitions spectrales pour quantifier la signature des colorants de chaque espèce du multiplexe.

Dans la chaine d’approvisionnement et lors de leur transformation, les aliments ont de multiples occasions d’être contaminés par des composés chimiques. On peut citer les pesticides, les métaux lourds, les antibiotiques, les toxines, mais aussi les allergènes alimentaires. Ces derniers contaminants chimiques prennent de plus en plus de place dans la gestion de la salubrité des aliments en industries agroalimentaires. En effet, les règlementaires et les organisations internationales demandent aux transformateurs de s’assurer de l’exactitude des étiquetages des produits alimentaires en ce qui concerne les allergènes. Cependant, la détection des allergènes dans les aliments et la détermination de leur dangerosité peuvent représenter de nombreux défis. Par exemple, une méthode de détection peut être adaptée à un allergène sous sa forme native mais pas sous sa forme transformée ou bien une méthode peut être efficace pour détecter un allergène dans un type d’aliment mais pas un autre, etc. Les différents aspects de la détection des allergènes ainsi que l’interprétation des résultats seront présentés et une discussion sur les nouvelles approches de détection et de gestion des allergènes sera amenée.