102 - Pharmacothérapie de précision : apport de la modélisation pharmacocinétique et du suivi thérapeutique pharmacologique

À la même dose du même médicament, certaines personnes n’auront aucun effet pharmacologique, d’autres obtiendront l’effet désiré, tandis que d’autres subiront des effets indésirables, voire toxiques. Cette variabilité de la réponse aux médicaments est multifactorielle. Souvent, elle est due à la façon et à l’efficacité changeante avec laquelle les médicaments sont éliminés de l’organisme. Les médicaments sont éliminés entre autres par des enzymes appelées cytochromes P450 (CYP450) situées principalement au foie et à l’intestin grêle. Plusieurs états pathologiques influencent l’expression et l’activité de ces enzymes, et par le fait même l’élimination des médicaments. Nous avons étudié les effets des diabètes de type I et II, ainsi que de l’obésité sur l’élimination des médicaments chez différents modèles animaux. Le diabète de type I a été généré par l’injection intrapéritonéale de streptozotocine à des souris C57BLKS/J sauvages. Nous avons utilisé des souris BKS.Cg-m +/+ Lepr^db/J pour leur phénotype de diabète de type II. Enfin, nous avons créé un modèle de cochon d’Inde avec phénotype de syndrome métabolique, diabète de type II et obésité. La caractérisation des CYP450 impliqués dans la biotransformation des médicaments a été réalisée chez ces modèles animaux. Ces études animales permettent d’observer une modulation de la biotransformation qui pourrait, à l’intérieur de certaines limites,  corréler avec la variabilité de la réponse aux médicaments observée chez l’humain.

Problématique : Les rétinopathies ischémique (IRs) sont caractérisées par une phase
initiale de dégénérescence microvasculaire menant à des défaillances visuelles. Parce que
les micro-ARNs (miRs) sont des régulateurs clef de l’expression des gènes, la présente
étude vise à évaluer l’efficacité thérapeutique d’une supplémentation de miR-96, dans un
modèle de rétinopathie induite par l’oxygène (OIR) chez le rat.
Résultats : En utilisant le séquençage nouvelle génération, nous avons identifié que le miR-
96 est hautement exprimé dans la rétine et la choroïde lors du développent vasculaire
normale, et fortement altéré (expression réduite) lors la dégérénescence vasculaire en
condition OIR. Nos résultats démontrent aussi que le miR-96 régule la fonction
angiogénique des cellules endothéliales rétiniennes (migration, tubulogenèse) en modulant
positivement l’expression des facteurs de croissances VEGF, FGF et Ang-1. In vivo, une
injection intraocculaire de miR-96 mimic (1 mg/kg) protège significativement la
vasculature rétinienne/choroidale des rat OIR. Cela est caractérisé par une restauration
complète (vs. Animaux contrôle) de la densité vasculaire associé à la normalisation du
niveau physiologique de VEGF, FGF et Ang-1.
Conclusions: Un traitement basé sur la surexpression du miR-96 par injection
intraocculaire, pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique pour améliorer la
réparation vasculaire dans les rétinopathies ischémiques.

Le choix des posologies des anticancéreux repose sur une approche empirique basée principalement sur la toxicité. De même, lorsque plusieurs thérapeutiques sont associées, la séquence des traitements ne repose pas toujours sur un rationnel scientifique solide. La modélisation pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) est un outil de choix pour tester in silico des régimes thérapeutiques alternatifs et déterminer les séquences et posologies optimales en termes de toxicité et d'efficacité.  Ainsi, la combinaison FOLFIRINOX est apparue récemment comme le traitement donnant les meilleurs résultats dans le cancer du pancréas. Néanmoins, ces résultats demeurent très insuffisants en termes d'efficacité. Les toxicités sévères associées à cette combinaison entraînent fréquemment des réductions de doses, des reports de cure ou des arrêts de traitement, mis en œuvre sur une base empirique et entraînant une perte de chances pour les patients. Notre laboratoire développe actuellement un modèle PK/PD prenant en compte l'ensemble des molécules de cette combinaison afin de définir des modalités d'administration optimisées et de permettre une prise en charge individualisée des toxicités associées à cette combinaison sur une base rationnelle. Les données sur lesquelles s'appuie ce travail seront présentées ainsi que les étapes de la construction du modèle.