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L’homéostasie cellulaire requiert un contrôle constant de la structure et de l’utilisation du génome. Plusieurs modifications post-traductionnelle, notamment l’acétylation des lysines (Kac), participe à cette régulation activement. En plus de leurs impacts sur l’état général de la chromatine, les histones acétylés agissent comme point d’encrage pour les protéines adaptatrices contenant des bromodomaines (BRDs). Les BRDs sont le principal domaine lecteur d’Kac chez l’humain et, dut à la présence d’une large cavité hydrophobique dans les BRDs, une cible idéale pour le développement d’inhibit…

Les protéines non-essentielles aux cellules normales mais requises pour la survie de cellules cancéreuses représentent des cibles thérapeutiques potentielles. Parmi ces cibles thérapeutiques, il existe certains facteurs de transcription capables de stimuler l'activité d'enzymes impliquées dans la réparation de l'ADN, notamment la réparation par excision de bases endommagées. La surexpression de ces facteurs est souvent essentielle à la survie de cellules cancéreuses qui produisent un excès de radicaux libres, lesquels causent des lésions de type oxydatif dans l'ADN.  Grâce à la méthode de …

Les oncovirus contribuent à 15% de tous les cancers dans le monde. Récemment, nous avons découvert que les virus du papillome humain (VPH) détournent les mécanismes de réparation de l'ADN de la cellule hôte pour se répliquer et que cette interaction aide à l'acquisition de mutations oncogéniques. De manière cohérente,  les cellules cancéreuses VPH-positives présentent une signature mutationnelle liée à un défaut de réparation par micro-homologie. La caractérisation de cette interaction hôte-pathogène révèle que l'oncoprotéine VPH E7 cible un domaine conservé de RNF168, une E3-ligase essent…

Des facteurs de stress endogènes et exogènes menacent continuellement l'intégrité du génome. Les cassures double brin de l'ADN sont particulièrement dangereuses et favorisent l'instabilité du génome, une caractéristique inhérente au cancer. Face à cela, la cellule déclenche la réponse aux dommages à l'ADN (DDR), qui comprend un réseau de protéines qui fonctionnent collectivement pour détecter, signaler et réparer la lésion. La DDR déploie un mécanisme majeur de remodelage du protéome à travers différentes modifications post-traductionnelles, dont l’ubiquitination. L'ubiquitination est médi…

There has always been a lot of confusion about the intricate relationships between covalent and non-covalent poly(ADP-ribosylation) (PARylation).The exceptionally strong non-covalent interactions of PAR-binding proteins with ADP-ribose homopolymers have mostly been responsible for this confusion. The development of mass spectrometry (MS)-based detection of ADP-ribosylation events can now help us clarify the ADP-ribosylation status of PAR-associated proteins. Early proteomics studies were primarily identifying proteins with high affinity for PAR. We and others reported the identification of…

Dans les cellules humaines, la lysine 20 de l’histone H4 est non-méthylé (H4K20me0) avant son incorporation dans les nouveaux nucléosomes assemblés derrière les fourches de réplication de l’ADN. Après son incorporation dans la chromatine naissante, l’histone H4 est monométhylée sur K20 par la méthyltransférase KMT5A (Set8). L’absence de Set8 mène à du stress réplicatif, des bris d’ADN double-brin (BDB) et à la sénescence. Cependant, les mécanismes expliquant pourquoi l’absence de Set8 cause du stress réplicatif ne sont pas connus. Nos résultats montrent que l’absence de Set8 conduit à l’ac…

L’infertilité, définie par l’incapacité d’établir une grossesse après un an de rapports sexuels non protégés, affecte 12-15% des couples en âge de procréer. Environ 40% des cas reliés à l’infertilité féminine ont été attribués à un dysfonctionnement ovarien, mais les mécanismes moléculaires coordonnant le processus de l’ovulation sont encore méconnus. Dans un modèle murin, il a été démontré que le récepteur nucléaire orphelin Liver receptor homolog 1 (LRH-1) est indispensable à tous les stades du cycle ovarien. Les travaux antérieurs des professeurs Murphy et Gévry ont confirmé qu’à la sui…

Des facteurs de stress endogènes et exogènes menacent continuellement l'intégrité du génome. Les cassures double brin de l'ADN sont particulièrement dangereuses et favorisent l'instabilité du génome, une caractéristique inhérente au cancer. Face à cela, la cellule déclenche la réponse aux dommages à l'ADN (DDR), qui comprend un réseau de protéines qui fonctionnent collectivement pour détecter, signaler et réparer la lésion. La DDR déploie un mécanisme majeur de remodelage du protéome à travers différentes modifications post-traductionnelles, dont l’ubiquitination. L'ubiquitination est médi…

Cette étude vise à évaluer les effets de la combinaison fluticasone/salmétérol (corticostéroïde/bronchodilatateur) sur la fonction et l’inflammation pulmonaire de chevaux atteints d'asthme sévère. Douze chevaux atteints d'asthme sévère en exacerbation ont été traités avec la combinaison fluticasone/salmétérol par inhalation ou avec du salmétérol nébulisé pendant 2 semaines. Les scores cliniques, le mucus trachéal, la fonction pulmonaire et la cytologie du lavage broncho-alvéolaire (LBA) ont été évalués pendant les périodes de rémission, exacerbation, de traitement et jusqu'à 3 se…

L'organisation structurelle des chromosomes est une propriété fondamentale qui définit l'état fonctionnel des gènes et des génomes. L'ampleur des changements structurels subis par le génome des cellules humaines peut être considérable et s'étendre sur plusieurs ordres de grandeur. Au cœur de ces changements se trouve un groupe unique d'ATPases –les protéines SMC– qui agissent comme les principaux effecteurs de la morphologie des chromosomes dans les cellules. Les protéines Smc5/6 jouent un rôle essentiel dans le maintien de la stabilité du génome, mais leur mode d'action exact n'est pas en…

FOXK1 est un facteur de transcription ubiquitaire chez l’homme important pour la prolifération et le métabolisme cellulaire et retrouvé dérégulé dans certains cancers. Au niveau moléculaire, FOXK1 recrute sur la chromatine plusieurs complexes enzymatiques tel que le suppresseur de tumeur BAP1 ou le complexe répresseur de la transcription NCoR/SIN3A, mais comment FOXK1 coordonne leurs fonctions n’est pas connu. Nos travaux ont permis de mettre en évidence la modification de FOXK1 par O-GlcNAcylation. Cette modification post-traductionnelle, considérée comme un senseur métabolique, est catal…

Nos cellules sont exposées à des stress génotoxiques qui peuvent mener à la création de lésions dans l’ADN. Dans les cellules saines, la plupart de ces dommages sont pris en charge par des voies canoniques de réparation telles que la recombinaison homologue (HR). Cependant, durant l’oncogenèse, certaines voies de réparation moins fidèles sont activées, ce qui augmente l’instabilité génomique et accélère la transformation des cellules cancéreuses. Plusieurs de ces voies alternatives sont médiées par la recombinase RAD52, une protéine qui n’est pas essentielle à la survie des cellules normal…

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui se traduit par l’ajout d’une ou plusieurs molécule(s) d’ubiquitine (Ub), ce qui permet de réguler la dégradation, les interactions protéines ou encore la localisation de la protéine ciblée. L’ubiquitine est produite à partir de 4 différents gènes qui possèdent tous la même séquence en acide aminé. Nous avons identifié un nouveau gène qui code pour une isoforme de l’ubiquitine qui possède 4 acides aminés différents (Q2K, K33E, Q49K et N60S), que nous avons ainsi…

Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription qui contrôlent un large éventail de processus biologiques et influencent de nombreuses maladies humaines. Par exemple, LRH-1 (ou NR5A2) est un récepteur nucléaire orphelin qui joue un rôle essentiel dans la fonction ovarienne et dans la progression des cancers du sein. LRH-1 semble s'associer à différents sites de liaison de la chromatine dans différents tissus, ce qui conduit à la régulation d'un programme d'expression génique distinct. Par exemple, chez l'adulte, LRH-1 est exprimé dans l'ovaire où il contrôle la biosynthèse des…

Les pesticides sont largement utilisés de nos jours et plusieurs de ces produits sont suspectés pour avoir des effets néfastes sur la santé. Une des réponses des cellules face à certains pesticides est l’activation de la voie du récepteur de la dioxine (AhR) qui a pour but de détoxifier celles-ci. Afin d’avoir une meilleure compréhension des effets des pesticides sur les mécanismes cellulaires, un séquençage à haut débit (mRNA-Seq) a été réalisée. Des cellules issues d’un cancer de la glande mammaire (MCF-7) ont été traitées avec trois différents pesticides soit le carbaryl, le linuron et …

La structure de la chromatine influence la capacité des cellules à répondre aux stress réplicatifs. Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, les histones H3 nouvellement synthétisées sont acétylée sur la lysine 56 (H3K56ac) et déposées derrière les fourches de réplication. Deux enzymes de la famille des histones déacétylases de classe III, les sirtuines Hst3 et Hst4, déacétylent ensuite ce résidu après la phase S. Les cellules dépourvues de Hst3 et Hst4 présentent une acétylation constitutive sur H3K56, ce qui provoque une extrême sensibilité au stress réplicatif via des mécanismes méconnu…

Le complexe TIP60 joue un rôle essentiel dans l’expression et la maintenance du génome, notamment via l’acétylation des histones H4 et H2A par sa sous-unité catalytique KAT5. Bien qu’il ait été montré que le chromodomaine de KAT5 soit essential chez la levure et lié à la réparation de l’ADN chez l’humain, la fonction précise de ce domaine ainsi que ses propriétés de liaison à la chromatine restent à éclaircir. Des études suggèrent que le chromodomaine de KAT5 se lierait à la marque H3K9me3 dans l’hétérochromatine pour activer ATM en réponse aux dommages à l’ADN. Nos essais à gran…

Introduction : La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie progressive pour laquelle il n’existe aucun traitement pharmacologique curatif. Les modèles d’étude actuels sont en général peu récapitulatifs de la physiopathologie humaine. Nos travaux visent à développer un modèle in vivo de FPI utilisant des cellules/tissus humains implantés sur la membrane chorio-allantoïdienne (CAM) d’embryons de poulets. Méthodologie : Des fragments de poumons ou de fibroblastes isolés de patients FPI sont implantés et cultivés sur la CAM pour 7 jours …

La protéine chaperone d’histone FACT, composée de Spt16 et Pob3, occupe les régions transcrites du génome de Saccharomyces cerevisiae où elle joue un rôle important dans le maintien de l’intégrité de la chromatine. Les mécanismes par lesquels FACT est recruté sur les régions transcrites demeurent quant à eux incertains. Les mécanismes proposés incluent i) l’encrage sur l’ARN polymérase II, ii) l’interaction avec divers facteurs d’élongation de la transcription, iii) la reconnaissance de modifications post-traductionnelles sur les histones et iv) la liaison à des nucléosomes partiellement d…

Le complexe TIP60 joue un rôle essentiel dans l’expression et la maintenance du génome, notamment via l’acétylation des histones H4 et H2A par sa sous-unité catalytique KAT5. Bien qu’il ait été montré que le chromodomaine de KAT5 soit essential chez la levure et lié à la réparation de l’ADN chez l’humain, la fonction précise de ce domaine ainsi que ses propriétés de liaison à la chromatine restent à éclaircir. Des études suggèrent que le chromodomaine de KAT5 se lierait à la marque H3K9me3 dans l’hétérochromatine pour activer ATM en réponse aux dommages à l’ADN. Nos essais à gran…

Les mécanismes contrôlant la régulation transcriptionnelle sont au cœur de l’étiologie de nombreuses maladies humaines. Plusieurs décennies de recherche ont permis de comprendre en profondeur comment les gènes sont régulés individuellement, mais de nouvelles évidences suggèrent que ces gènes sont interconnectés formant des réseaux dynamiques. Nous avons récemment proposé l'existence d’équilibres biochimiques à l’intérieur d’écosystèmes structurés pour expliquer la co-régulation transcriptionnelle des gènes. Nos résultats montrent que l'architecture chromosomique des domaines d'association …

Nos cellules mènent un combat perpétuel contre divers dommages à l’ADN, endogènes ou exogènes, étant source d’instabilité génétique. Les cellules mettent en place une défense des plus robustes, impliquant un réseau protéique finement régulé. Afin de permettre une coordination spatio-temporelle des divers facteurs protéiques impliqués dans la réponse à ces dommages il existe des modifications post traductionnelles (PTM) incluant la phosphorylation, l’acétylation et ubiquitination. L’ubiquitination est la résultante d’une modification chimique réversible consistant en l’ajout d’une ou plusie…

Lymphocyte development from hematopoietic stem cells (HSCs) is accompanied by a loss of self-renewal capacity and a progressive restriction of developmental potential. Although the molecular mechanisms for the generation of mature B- or T- lymphocytes are beginning to be revealed, a major unanswered question is how multipotent HSCs initiate commitment toward lymphoid fate. Our work indicates that specialized assemblies of ATP-dependent SWI/SNF chromatin remodeling complexes perform lineage-specific roles during hemopoiesis. Here we show that the Smarcd1 subunit is specifically required for…

La réponse aux cassures double-brin (CDB) requière la signalisation et la réparation des lésions d’ADN ainsi que l’arrêt simultané du cycle cellulaire. Les protéines HP1 (-α, -β et -γ) promeuvent ces processus clés de la réponse aux dommages à l’ADN. Cependant, comment les protéines HP1 sont régulées pour faciliter la réparation des CDBs reste inconnu. Grâce à la technique BioID, nous avons identifié la protéine POGZ comme étant un interacteur commun aux trois isoformes de HP1. De manière intéressante, la déplétion de POGZ dans plusieurs lignées cellulaires corrèle avec une persistance des…

Le suppresseur de tumeurs BAP1 est une déubiquitinase (DUB) qui régule les processus associés à la chromatine et est fréquemment muté dans diverses tumeurs malignes. BAP1 assemble des complexes DUB avec les régulateurs épigénétiques ASXL-1 et ASXL-2, de manière mutuellement exclusive. Ces cofacteurs sont nécessaires pour assurer la stabilité de BAP1 et stimuler son activité DUB. Cependant, la manière dont l'activité DUB de BAP1 est régulée reste largement inconnue. Récemment, l’équipe du Dr Affar a démontré que BAP1 favorise la monoubiquitination des ASXLs. Cette monoubiquitination permet …