109 - Mieux comprendre la biologie de l’asthme pour une médecine de précision

Mot de bienvenue

• Communication orale 10 h 00
  Mot de bienvenue de l'organisatrice du colloque
  Catherine Laprise (UQAC - Université du Québec à Chicoutimi)
• Communication orale 10 h 10
  Mot de bienvenue de la présidente du Réseau en santé respiratoire
  Elyse Bissonnette (Université Laval)

Utilisation des données à haut débit en asthme

• Communication orale 10 h 20
  L'asthme : un meilleur endotypage pour un meilleur traitement
  Louis-Philippe Boulet (Université Laval)

  L’asthme est une maladie hétérogène habituellement caractérisée par une inflammation chronique des voies aériennes associée à une obstruction bronchique variable. Cependant, on reconnait que l’asthme n’est pas une maladie unique mais un ensemble de conditions qui se présentent selon divers phénotypes ou endotypes. Outre une meilleure définition des phénotypes cliniques basés sur les caractéristiques cliniques ou physiologiques et les facteurs étiologiques, des progrès ont été réalisés dernièrement dans l’endotypage de cette maladie. Ces observations pourront aider non seulement à mieux comprendre les mécanismes impliqués, mais également de mieux cibler les traitements. La recherche sur les biomarqueurs progresse également et pourra permettre de prédire la réponse à de nouveaux médicaments. À titre d’exemple, la caractérisation de l’asthme éosinophilique a permis de mieux cibler les traitements avec les antagonistes de l’interleukine 5 et des taux de périostine élevés ont été suggérés comme marqueurs de réponse aux anti-interleukine-13 tels le librikizumab, et à l’omalizumab, un anti-IgE. Il reste encore beaucoup à découvrir cependant sur les mécanismes les plus pertinents impliqués dans l’asthme afin de révéler des cibles thérapeutiques spécifiques. La plupart des patients sont encore traités par des agents non-spécifiques tels les corticostéroïdes inhalés ou les bronchodilatateurs mais, particulièrement pour l’asthme sévère, la médecine de précision est prometteuse.

• Communication orale 11 h 00
  La génématique des traits complexes
  Simon Girard (UQAC - Université du Québec à Chicoutimi)

  Suite à la démocratisation du séquençage à haut-débit et des plateformes de génotypage, plusieurs avancés ont été réalisées dans le domaine des traits complexes. Il est désormais possible de calculer des scores polygéniques et d’évaluer des fardeaux de mutations à l’échelle génique. Cependant, plusieurs défis de taille sont encore à surmonter. Dans cette présentation, j’aborderai deux grandes questions ainsi que des pistes de solutions. Tout d’abord, il sera question de l’intégration des données omiques dans les associations génétiques des traits complexes. Par la suite, j’aborderai les difficultés translationnelles pour l’application des trouvailles génétiques dans un contexte clinique.

• Communication orale 11 h 20
  Programmation épigénétique fœtale des maladies non transmissibles infantiles : s’engager maintenant dans la prévention précoce
  Luigi Bouchard (UdeS - Université de Sherbrooke)

  La prévalence des maladies non transmissibles comme l’obésité et les maladies respiratoires comme l’asthme est en hausse partout dans le monde. En accord avec le concept de l’origine développementale des maladies et de la santé, ces maladies pourraient être la conséquence de l’influence (ou interactions) des facteurs environnementaux sur les gènes, et ce, dès la conception, perdurant pendant les stades embryonnaire et fœtal et la petite enfance. Parmi les mécanismes moléculaires potentiellement impliqués, l’épigénétique commence à nous livrer des preuves de son implication dans cette « programmation » fœtale. Depuis plusieurs années, mon groupe de recherche étudie la grossesse compliquée de diabète gestationnel pour définir les impacts des perturbations du métabolisme du glucose maternel sur l’épigénome des enfants et déterminer comment ces épivariations sont impliquées dans le développement de l’obésité infantile. Puisque les enfants en surpoids ou obèses ont un risque accru de souffrir d’asthme, certaines voies métaboliques épigénétiquement dérégulées pendant le développement fœtal pourraient être commune entre ces deux maladies à composantes inflammatoires. Comme l’obésité et l’asthme sont aussi les maladies « communes » les plus fréquentes dans l’enfance, il apparait primordial d’engager maintenant une réflexion commune sur les stratégies de prévention précoce et la compréhension des mécanismes moléculaires communs.

Dîner

Mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’asthme

• Communication orale 12 h 40
  La thermoplastie bronchique : un traitement innovateur et unique de l’asthme
  Michel Laviolette (Université Laval)

  La thermoplastie bronchique consiste à chauffer la muqueuse bronchique à 65°C durant 10 sec lors d’une bronchoscopie pour induire la mort des cellules musculaires bronchiques et diminuer la bronchoconstriction, pouvant résulter en une réduction de la fréquence et de la sévérité des crises d’asthme. Quatre essais cliniques incluant des sujets avec asthme modéré à sévère ont documenté une amélioration durable (5 ans) du controle de l’asthme et des crises post-traitement en comparant aux sujets contrôles. Des études sur des sujets avec asthme sévère ont documenté des bénéfices similaires et l’analyse des biopsies bronchiques ont confirmé une diminution du muscle bronchique mais aussi du dépôt de collagène de type I sous la membrane basale et de l’expression de la mucine 5AC. Ceci a été associé à une amélioration de la morphologie de l’épithélium bronchique persistant 4 ans après la procédure. Une étude a aussi décrit une diminution des cellules neuroendocrines épithéliales et des terminaisons nerveuses bronchiques. Ces données suggèrent que la thermoplastie améliore des changements morphologiques de la muqueuse bronchique observés dans l’asthme. Des effets sur la composante inflammatoire de l’asthme sont aussi possibles, car une diminution de l’expression de l’IL-13 a aussi été observée. La thermoplastie bronchique constitue un ajout potentiel au traitement de l’asthme non maîtrisé par la médication inhalée, avec ou sans corticostéroïdes oraux ou un anticorps monoclonal.

• Communication orale 13 h 10
  Évolution de la condition respiratoire d’individus provenant de la cohorte familiale d’asthme du Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ) en lien avec la variation du méthylome
  Catherine Laprise (UQAC - Université du Québec à Chicoutimi)

  L’asthme est la maladie respiratoire chronique la plus fréquente au Canada et affecte des patients de tous âges en plus d’être souvent associée à des allergies. Afin d’étudier l’influence de la génétique sur le développement et la persistance de l’asthme, la cohorte familiale d’asthme du SLSJ a été créée il y a plus de 15 ans. Cette cohorte contient plusieurs traits phénotypiques pour 1214 individus. Il est connu que l’asthme peut évoluer au fil du temps. De nombreuses personnes ayant souffert d’asthme pendant l’enfance n’en sont plus affectées à l’âge adulte, tandis que certaines autres développeront de l’asthme plus tard dans leur vie. Les causes de cette évolution ne sont pas toutes documentées. C’est pourquoi la réévaluation de 200 participants de la cohorte initiale conjointement à l’étude de séquence du méthylome (des éosinophiles et lymphocytes CD4+) a été initiée. Ces données permettront de faire le lien entre la variation de la condition respiratoire et la variation de la séquence du méthylome pour ces individus. Les données préliminaires suggèrent un changement de la condition respiratoire pour 43% des patients évalués (principalement au niveau de la réponse à la métacholine) et l’analyse des séquences de méthylation est en cours. Ce projet permettra d’évaluer les changements et de faire le lien entre ceux-ci et le méthylome ainsi qu’avec certains déterminants déterminants environnementaux. Ils permettront de contribuer à définir les endotypes d’asthme.

• Communication orale 13 h 30
  L’asthme équin sévère- un modèle animal unique pour l’étude du remodelage asthmatique de l’homme
  Jean-Pierrre Lavoie (UdeM - Université de Montréal)

  Différents modèles animaux ont été développés pour étudier l’inflammation, l’obstruction respiratoire ou le remodelage des voies aériennes asthmatiques. Cependant, tous ces aspects sont rarement observés chez un même animal. L’asthme équin est une condition naturelle qui combine ces caractéristiques. L’évaluation des chevaux lors d’expositions et de retraits antigéniques naturels bien contrôlés permet d’investiguer les mécanismes de la maladie dans les stades asymptomatiques et symptomatiques, une approche rarement réalisable chez l’homme. Ce modèle est notamment avantageux pour l’évaluation du rôle des neutrophiles dans l’asthme, la régulation de l’inflammation chronique neutrophilique, et leur implication possible dans les réponses allergiques pulmonaires. En outre, les caractéristiques de remodelage pulmonaire observées chez ces chevaux ressemblent étroitement à celles de l’asthme humain, ce qui rend ce modèle unique pour étudier la cinétique, la réversibilité, ainsi que les conséquences physiologiques du remodelage asthmatique chronique. Par l’étude de ce modèle, il a été possible de démontrer que les changements structuraux affectant les poumons asthmatiques ne sont que partiellement réversibles par les thérapies usuelles de l'asthme chez l'homme.

• Communication orale 14 h 10
  La constriction des voies respiratoires par le muscle lisse: Quand son habilité dépend de sa labilité
  Ynuk Bossé (Université Laval)

  La capacité contractile du muscle lisse des voies respiratoires n’est pas fixe, mais plutôt modulée par de nombreux médiateurs inflammatoires. Comprendre cette labilité du muscle lisse est une quête prometteuse afin d’atténuer les symptômes de l’asthme qui surviennent lors d’exacerbations. Cependant, compte tenu de la pléthore de médiateurs potentiellement impliqués et de l’hétérogénéité moléculaire de l’asthme, il est fort probable que plusieurs médiateurs coopèrent afin d’augmenter la capacité contractile du muscle lisse. La tâche d’identifier un remède commun pour un tissu rendu hypercontractile par un assortiment impondérable de médiateurs inflammatoires est déroutante. Faudrait-il penser à un facteur opérant à une plus grande échelle? Un facteur « englobant », pour lequel une variété de médiateurs inflammatoires peuvent contribuer et qui pourrait ultimement modifier la capacité contractile du muscle lisse. Notre laboratoire s’intéresse au « tonus », se définissant comme une contraction soutenue. Le tonus est élevé chez les patients asthmatiques et pourrait s’avérer un facteur « englobant ». Effectivement, de nombreux médiateurs inflammatoires peuvent affecter le tonus et notre équipe a récemment démontré que le tonus augmente le niveau de réactivité bronchique chez la souris et l’homme en augmentant la capacité contractile du muscle lisse des voies respiratoires.

• Communication orale 14 h 30
  De nouvelles armes pour contrer l’asthme?
  David Marsolais (Université Laval)

  L’asthme est une maladie chronique qui affecte de 5 à 10% de la population. Elle se caractérise par des épisodes de détresse respiratoire qui peuvent être sévères et même parfois, fatals. Plusieurs altérations structurales du poumon supportent les signes et symptômes de l’asthme, dont l’épaississement du muscle lisse entourant les bronches. Des composés de synthèses ressemblant à certains médiateurs endogènes – les sphingolipides – peuvent interférer avec divers mécanismes qui supportent l’épaississement du muscle lisse. Ainsi, nous nous sommes interrogés sur la capacité des analogues de la sphingosine à renverser l’épaississement du muscle lisse. Pour ce faire, nous avons combiné diverses approches, dont les modèles d’asthme expérimental et des cultures de cellules musculaires lisses humaines. Nos résultats montrent que les analogues de la sphingosine ont la capacité de renverser l’hyperréactivité bronchique expérimentale et inhibent efficacement l’expansion des cellules musculaires lisses in vitro. Nous avons également identifié une enzyme nécessaire aux effets bénéfiques des analogues de la sphingosine dans les cellules musculaires lisses. Ainsi, nos résultats supportent l’utilité potentielle d’une nouvelle classe d’agents pour le traitement de l’asthme.

• Communication orale 14 h 50
  Validation de la 15-lipoxygénase-1 en tant que cible thérapeutique pour le traitement de l'asthme
  Nicolas Flamand (Université Laval)

  L’asthme est une maladie inflammatoire affectant plus de trois millions de canadiens et généralement caractérisée par une infiltration d’éosinophiles dans les bronches et une hyperréactivité bronchique. Le traitement de l’asthme consiste généralement en l’utilisation d’un bronchodilatateur et d’un anti-inflammatoire stéroïdien. La prise de fortes doses de stéroïdes peut cependant être délétère et nous devons donc trouver d’autres avenues thérapeutiques abordables afin de traiter l’asthme. Une des stratégies afin d’éliminer, voir abroger l’inflammation de l’asthme, serait de cibler l’enzyme 15-lipoxygénase-1 (15-LO-1). À cet égard, l’expression de la 15-LO-1 corrèle avec la sévérité de l’asthme et les souris déficientes en 15-LO sont protégées de l’asthme expérimental. Nos travaux visent à valider si la 15-LO-1 aurait un impact profond sur la réponse inflammatoire de l’asthme et si son inhibition réduirait l’inflammation de l’asthme. Nos résultats confirment que les produits de la 15-LO-1 sont augmentés dans l’asthme. De plus, l’inhibition de la 15-LO-1 bloque l’expression de plusieurs protéines pro-inflammatoires néfastes, tant chez les cellules épithéliales que chez les macrophages. En conclusion, nos travaux indiquent que la 15-LO-1 est vraisemblablement une cible avec un fort potentiel thérapeutique. Sa valorisation nous semble pertinente, afin de bloquer en tout ou en partie l’inflammation bronchique de l’asthme et augmenter la qualité de vie de ceux qui en souffrent.

Le futur de la médecine personnalisée en asthme : une approche intersectorielle