109 - Du couplage neurovasculaire aux pathologies vasculaires, comment le dialogue système nerveux-vaisseaux sanguins s’établit

Les développements récents de sondes moléculaires sous forme de dendrimères ayant à la fois une haute section efficace pour l’imagerie bi-photonique et une sensitivité à la pression d’oxygène permet maintenant de mesurer la distribution d’oxygène dans le cerveau murin à l’échelle micrométrique en 3D. Dans ce séminaire, la livraison d’oxygène au tissu nerveux par les artérioles et capillaires, et sa modification avec l’âge et la pathologie sera décrite. En particulier l’émergence de micro-régions hypoxiques avec l’âge est documentée pour la première fois suggérant un rôle pour la livraison d’oxygène dans le déclin cognitif.

Le couplage neurovasculaire, la relation étroite entre l’augmentation de l’activité neuronale et le débit sanguin cérébral (DSC), constitue la base des techniques d’imagerie cérébrale fonctionnelle qui utilisent des signaux vasculaires pour évaluer l’activité neuronale. Comment ces signaux sont affectés lorsque le cerveau est en état de vigilance accrue ou dans des conditions pathologiques est largement inconnu. Nous avons altéré les taux d’acétylcholine (ACh), un puissant modulateur de l’activité corticale qui contrôle les états d’attention et de vigilance, et dont la diminution est un signe précoce de la maladie d’Alzheimer, et étudié l’impact sur le couplage neurovasculaire à un stimulus sensoriel (vibrisses). Des augmentations de l’ACh amplifiaient les réponses neuronales (potentiel de champ local, LFP) et vasculaires (DSC) induites par le stimulus, et augmentaient l’efficacité du couplage (corrélation LFP/DSC) sans affecter l’identité du réseau cortical recruté par le stimulus. Au contraire, une perte chronique de l’input ACh au cortex, semblable à celle retrouvée dans la maladie d’Alzheimer, diminuait les réponses neuronales et vasculaires au stimulus sensoriel, l’étendue du réseau neuronal recruté par le stimulus, et altérait l’efficacité du couplage. Nous concluons que la fidélité des signaux vasculaires comme reflet de l’activité neuronale est compromise dans des conditions où la neuromodulation ACh est perturbée. Subventions (IRSC, Fondation des maladies du Cœur).

L’hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque de la maladie d’Alzheimer (MA). Dans un modèle murin de MA (APPPS1), l’HTA induite par une perfusion d’angiotensine II aggrave tous les signes de la MA et s’accompagne d’un déficit en NO (Hypertension 2015). Nous avons donc traité des souris MA par L-NAME, inhibiteur de la synthèse de NO, associé ou non à hydralazine (Hydra), vasodilatateur non-spécifique, dosé pour normaliser la pression artérielle. Par rapport aux souris MA témoin, les souris MA-LNAME présentaient plus de dépôt amyloïdes (P<0.05), plus d’angiopathie amyloïde (P<0.05), une densité microvasculaire diminuée (P<0.05) et un déficit de la mémoire spatiale de long terme (P<0.0001). La normalisation de la pression artérielle par Hydra ne protégeait pas la souris MA des effets aggravants de L-NAME sauf en ce qui concerne l’angiopathie amyloïde corticale, liée au remodelage artériolaire induit par l’HTA.

Nous avons mis en évidence une dysfonction de la vasomotricité cérébrale provoquée par l’hypercapnie (5% CO₂). Dans le groupe témoin, CO₂ induit une vasodilatation (15.57±1.28% ; (P<0.001) ; dans le groupe MA on observe une vasoconstriction (1.51±0.39% ; P<0.001) ; dans le groupe MA-LNAME, la réponse au CO₂ n’est pas modifiée (2.55±1.24%) et partiellement restaurée dans le groupe MA-LNAME-Hydra (3.24±1.49% ; P<0.01).

L’altération de la voie du NO et non le niveau de pression artérielle semble donc être le mécanisme principal responsable des effets aggravants de l’hypertension artérielle dans ce modèle de MA.