205 - Nature et interactions de la matière

Marques distinctives volontaires, les tatouages permettent d’affirmer son appartenance à un groupe, de porter de manière indélébile son histoire ou encore de transformer tout ou partie de son corps en œuvre d’art. Rapidement reconnus comme identifiants humains, ils peuvent participer à établir l’identité d’une victime ou décrire l’auteur d’une agression.

L’effacement des tatouages pose un problème pour l’identification ou l’exclusion d’individu supposé porter un tatouage identifiant. Bien que des techniques histologiques de restauration soient possibles sur un cadavre, le défi demeure d’élaborer une méthode indolore et sécuritaire pour la santé applicable au vivant.

Le projet consiste à déterminer un moyen de détecter, voire de reconstruire le tatouage après son altération. Si la photographie infrarouge permet de discerner les traces de tatouages effacés sur la peau humaine in vivo, le manque de contraste diminue la puissance d’identification de la technique. Dans ce but, des produits inoffensifs, tels les colorants alimentaires (naturels et/ou semi-synthétiques), seront expérimentés pour augmenter le contraste. L’imagerie multispectrale pourrait également être utilisée pour améliorer la détection. Ces recherches visent le développement d’un procédé rapide, efficace, inoffensif et peu coûteux de détection de tatouages effacés et/ou altérés.

À proximité des grandes agglomérations québécoises, le réseau routier est particulièrement dense et sujet à une accélération de vieillissement à cause d’une constante augmentation de trafic et de conditions climatiques sévères, avec des températures variant -30^oC à +30^oC accompagnées d’une forte humidité lors des périodes de dégel. Par conséquent, on remarque une détérioration de plus en plus rapide des routes pour lesquelles de nouvelles techniques de réhabilitation se doivent d’être élaborées.

Une manière innovante de réhabiliter les chaussées détériorées serait de mettre en œuvre un procédé de biocalcification, développé depuis une quinzaine d’années pour l’amélioration des sols en place, de manière à améliorer les performances de matériaux de fondation et/ou de sous-fondation des chaussées.

La biocalcification est un procédé consistant à tirer profit de l’activité bactérienne d’un sol de manière à améliorer ses propriétés mécaniques par la formation de précipités de carbonates de calcium. Par un phénomène de densification et de cohésion, ces derniers améliorent alors la résistance au cisaillement et réduit les risques de rupture.

Dans une perspective d’amélioration des chaussées, la présentation mettra en lumière les résultats d’essais préliminaires de gel-dégel sur des sables traités par biocalcification, puis présentera les modalités d’un test pilote qui consistera à traiter des chaussées expérimentales par biocalcification et à étudier l’influence des cycles de gel-dégel.

Le présent projet vise la découverte de nouveaux agents antiprolifératifs de la famille des analogues de nucléosides (AN). Les drogues utilisées en clinique souffrent de nombreuses limitations. Les molécules que nous avons conceptualisées possèdent un centre quaternaire carboné en C3’ qui leur confère des propriétés biologiques particulières dont nous avons pris avantage.

Notre groupe, internationalement reconnu pour sa contribution dans le domaine de la chimie radicalaire stéréosélective, a été un des pionniers dans la création de centres quaternaires stéréogéniques sur des substrats cycliques ou acycliques en utilisant des intermédiaires radicalaires. Ces découvertes ont ouvert la voie à la synthèse de nouvelles familles d'AN possédant un centre quaternaire en C3’, actifs contre des lignées cellulaires cancéreuses dérivées de tumeurs solides.

L’originalité de cce projet réside dans la présence d’un centre stéréogénique quaternaire introduit grâce à un transfert intramoléculaire via une réaction radicalaire. Nous avons synthétisé différents analogues comportant un centre quaternaire en C3’, intégré différentes prodrogues et testé in vitro sur différentes lignées cellulaires. Cinq molécules actives ont présenté un IC50 comparable à celle de la gemcitabine qui est l’agent clinique de première ligne.

Le développement de nouveaux AN plus biodisponible avec des effets secondaires diminués, est cruciale afin d'améliorer le traitement clinique des patients atteints de tumeurs solides.

La chimie moderne requiert le développement de transformations chimiques douces, chimio-, régio- et stéréosélectives en plus d’être respectueuses de l’environnement. Les réactions organiques catalysées par des métaux de transition non-toxiques comme le cuivre remplissent ces conditions. Depuis 2008, le laboratoire du professeur Daoust à l’UQTR utilise la chimie du cuivre pour développer des méthodes de synthèse diverses menant, entre autres, à la préparation de précurseurs d’acides aminés.

L’objectif du présent projet est de développer une méthode simple, efficace et peu chère utilisant les couplages au cuivre pour préparer des composés insaturés doublement substitués par des hétéroatomes. En premier lieu, nous montrerons que la chimie du cuivre permet la synthèse de β-iodovinyléthers (3) à partir de diiodures vinyliques (1) ainsi que de divers alcools (2). Dans un deuxième temps, toujours à l’aide de la chimie du cuivre, nous étudierons la transformation des β-iodovinyléthers (3) en dialkoxyéthylènes (6) et en β-alkoxyénamides (7). Les nombreux avantages de cette méthodologie devraient en faire un outil de choix pour la préparation de ces trois familles de composés hautement fonctionnalisés et pour lesquelles peu de méthodes de synthèse existent. Les avancements dans l’optimisation de la méthode de synthèse à partir de divers substrats seront présentés lors de cette communication.

Lorsqu’une personne est intoxiquée au GHB (drogue du viol), il est difficile de trouver des traces de cela dans le corps, car la fenêtre de détection dans les matrices biologiques usuelles demeure restreinte (6 heures dans le sang et 10-12 heures dans l’urine). Les cheveux s’avèrent donc une matrice alternative intéressante à ce problème puisque le GHB peut y être détecté plusieurs mois suivant l’ingestion. Or, le corps produit lui-même du GHB de façon journalière. Pour déterminer si une personne a été intoxiquée, il faut déterminer si le GHB détecté est exogène. Les méthodologies innovatrices développées en spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) permettront l’application de sondes diagnostiques avec ratios de concentration (GHB / précurseur) et (GHB / métabolite) pour normaliser les signaux dans les différents segments de spécimens de cheveux investigués lors de procès où des actes criminels sont posés sous l’influence du GHB. L’hypothèse de recherche est que lorsqu’il y a ingestion de GHB, les ratios augmentent de façon significative. L’extraction sélective des molécules d’intérêt pourra se compléter en utilisant des cartouches échangeuses d’ions. Nous espérons être en mesure de proposer des valeurs seuils de GHB endogène pour une grande population de sujets volontaires.

Même si de nombreuses méthodes ont été développées pour le marquage de peptides avec du F-18, de nouvelle approches, rapides, versatiles et impliquant des peptides non protégés sont toujours nécessaires. Le but de cette étude se concentre sur le développement d’auxiliaires thiol clivables pour radiomarquer des peptides non protégés au F-18. Le chemin réactionnel commence par la préparation du dérivé thioester du N-succinimidyle 4-[¹⁸F]fluorobenzoate (FSB) suivi de sa conjugaison à divers peptides en utilisant la chemical ligation comme approche synthétique. Elle implique 3 étapes en un seul pot réactionnel: 1) une tranthioestérification favorisée entre les groupements thioester et thiol des segments peptidiques, 2) un réarrangement irréversible de l’intermédiaire thioester en hétérodimère N-(oxyalkyl)amide, suivi du; 3) clivage de l’auxiliaire. Le ¹⁸F-thioester a été préparé facilement, avec un rendement de marquage non corrigé de 40%. Les résultats préliminaires pour l’optimisation de la réaction de ligation chémosélective indiquent une réaction rapide donnant les peptides radiomarqués avec de bons rendements (tableau 1). Cette méthode est présentement étudiée avec des peptides d’intérêt biologique.

Les méthyltransférases assurent la méthylation de protéines, soit une modification post-traductionnelle qui est impliquée, en autres, dans la transcription des gènes, la réparation de l'ADN, l'épissage de l'ARNm, et qui a été associée récemment au cancer (carcinogénèse et métastases). Parmi neuf protéines arginine méthyltransférases (PRMTs) se trouve PRMT5, qui assure majoritairement la production de diméthylarginine de type symétrique. Sa surexpression, ou l’augmentation de son activité enzymatique, est observée pour certains types de cancers, ce qui en fait une cible de choix pour le développement de nouveaux inhibiteurs aux propriétés anti-cancer. L’élaboration d’analogues de S-adénosyl-1-méthionine (SAM ou AdoMet), soit le cofacteur impliqué pour le transfert d’un groupe méthyle, revêt une importance considérable pour la conception de molécules cibles : des nucléosides et des 4’-thioanalogues. L’approche concerne le développement de nouvelles stratégies acycliques diastéréosélectives pour l’atteinte efficace et stéréocontrôlée de ces nouveaux analogues de nucléosides. Les précurseurs acycliques sont dotés d’une flexibilité intéressante pour les transformations diastéréosélectives et la création de centres stéréogéniques. De plus, cette méthodologie pourra servir à l’élargissement des bibliothèques moléculaires par la diversification des groupes fonctionnels et centres stéréogéniques présents sur l’anneau glucidique des N-glycosides.

Les couplages catalysés au cuivre entre des composés azotés et des diiodures vinyliques ont été très peu étudiés et seuls quelques exemples sont rapportés.^1,2 L’intérêt d’utiliser des diiodures vinyliques comme partenaires de couplage est d’avoir accès à des iodures vinyliques β-azotés qui peuvent ensuite procéder à un second couplage. Le groupe du Pr. Benoit Daoust a développé une méthode efficace pour la préparation d’acides aminés non naturels à partir d’amides par fonctionnalisations C–N et C–O successives du trans-diiodoéthène suivies d’un réarrangement de Claisen.^2,3 Dans ce projet, nous voulons optimiser la méthode pour pouvoir coupler des carbamates (1) à des diiodures vinyliques non symétriques (2), puis à différents alcools allyliques (3) pour former des allyl-vinyl-éthers très fonctionnalisés (4). Ces derniers, sous l’action de la chaleur, pourraient procéder à un réarrangement de Claisen et former des cétones α-aminés-γ,δ-insaturées (5). La méthode permettrait aussi, de la même façon, d’obtenir des 1,3-amino-alcools (8) qui proviendraient de l’hydrolyse de carbamates cycliques (7) obtenus par réarrangement d’allyl-vinyl-éthers macrocycliques (6). La méthodologie consiste à étudier la faisabilité du projet sur des composés modèles, puis à l’application aux substrats d’intérêt. L’avancement du projet sera présenté.

1. Jiang, B. et al., Org. Lett. 2008, 10, 2737.

2. Daoust, B. et al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4196.

3. Ricard, S. et al., Manuscrit en préparation2015.

La chimie moderne requiert le développement de transformations chimiques douces, chimio-, régio- et stéréosélectives en plus d’être respectueuses de l’environnement. Les réactions organiques catalysées par des métaux de transition non-toxiques comme le cuivre remplissent ces conditions. Le laboratoire du professeur Benoit Daoust a développé une méthodologie de synthèse permettant la préparation de β-allyloxyénamides et d’aldéhydes α-azotés à partir de réactifs simples et de la chimie du cuivre. La méthodologie comporte notamment une réaction de couplage au cuivre entre un dihalogénure insaturé et un amide pour former un β-iodoénamide. Les premiers travaux se sont intéressés à la version intermoléculaire de cette transformation et aucune étude systématique du couplage intramoléculaire n’avait encore été entreprise. Le but du présent projet est donc d’étudier la cyclisation catalysée par le cuivre de composés possédant à la fois une fonction amide et une insaturation dihalogénée, séparées par un nombre variable de carbones (voir la figure jointe). Jusqu’à maintenant, la cyclisation a été testée sur des amides et des carbamates, possédant une insaturation diiodée ou dibromée et comportant 5 à 6 membres. Ces premiers résultats permettront de mettre en évidence l’applicabilité de la méthode à une variété de substrats ainsi que la sélectivité de la réaction en fonction des substituants présents sur la molécule de départ.

La chimie moderne requiert le développement de transformations chimiques douces, chimio-, régio- et stéréosélectives en plus d’être respectueuses de l’environnement. Les réactions organiques catalysées par des métaux de transitions non-toxiques comme le cuivre remplissent ces conditions. Notre laboratoire s’intéresse tout particulièrement aux couplages au cuivre entre un dihalogénure vinylique et des dérivés azotés (amides, carbamates). Malheureusement, le mécanisme de ces couplages reste encore flou. Le but du présent projet est d’étudier le mécanisme de ces réactions à l’aide de la modélisation moléculaire. Nous avons utilisé la DFT (Théorie de la fonctionnelle de densité) avec les fonctionnelles hybrides M06-2X et B3LYP. Nous comparerons les différents mécanismes réactionnels possibles, évaluerons les énergies d’activation pour chacune des étapes (amidation du cuivre, ligation, addition oxydante, élimination réductrice) et étudierons l’effet de différents ligands sur ces réactions. Les résultats seront aussi comparés avec des résultats expérimentaux. Les réponses que cette étude apportera pourront permettre d’améliorer les conditions de réactions pour obtenir de meilleurs rendements et de meilleures sélectivités.

Les réactifs d’iode hypervalent, quoique connus depuis plus d’un siècle, font l’objet d’un récent et grand engouement dans le milieu de la chimie. Ces réactifs partagent des caractéristiques qui sont d’un grand intérêt synthétique et environnemental. Pour la plupart, ils agissent en tant qu’oxydants doux et polyvalents pouvant remplacer des oxydants plus communs, soit des métaux de transition tels le chrome, le mercure, le thallium et l’osmium dont la toxicité surpasse de loin celle des réactifs d’iode hypervalent. Par exemple, les composés d’iode(V), comme l’IBX (connu depuis sa publication en 1893) et le réactif de Dess-Martin, sont couramment utilisés pour oxyder des alcools en carbonyles. Les composés d’iode(III) sont des oxydants qui permettent une variété de transformations intéressantes, notamment la fonctionnalisation d’alcènes, la déaromatisation de phénols et l’introduction de nucléophiles à la position α de carbonyles. Une nouvelle méthodologie employant un iodane (III) a été développée et permet l’obtention d’α-halo cétones à partir d’halogénures vinyliques. La méthodologie, son efficacité et sa portée feront l’objet de la présentation.