105 - Neurosciences, santé mentale et toxicomanie

Au cours de la neurogenèse, une combinaison de facteurs de transcription précise le destin neuronal et favorise la différentiation en induisant des profils d'expression génique distincts. Lmx1a et Lmx1b sont des facteurs de transcription exprimés par les neurones dopaminergiques au cours du développement et leur expression persiste chez l’adulte. Le rôle de ces facteurs dans les neurones dopaminergiques matures est inconnu. L’objectif de la présente étude est de définir leurs rôles dans la maintenance à long terme des réseaux dopaminergiques. Nos résultats obtenus à partir de souris mutantes conditionnelles pour Lmx1a et b suggèrent qu’ils sont nécessaires au maintien des neurones dopaminergiques. L’inactivation de Lmx1a et Lmx1b engendre une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques, affectant préférentiellement la SNpc. L’étude des profils d’expression génique des mutants Lmx1a/b suggère que ces facteurs réguleraient des gènes des complexes I, III et V de la chaîne respiratoire mitochondriale.Nos résultats montrent que le maintien des réseaux dopaminergiques est un processus sous-tendu par la persistance de l’action de Lmx1a et Lmx1b au-delà des stades de développement. En plus d’identifier le rôle de facteurs intrinsèques importants dans le maintien des neurones dopaminergiques, nos résultats auront un impact sur l’identification de cibles thérapeutiques pour prévenir la dégénérescence des neurones dopaminergiques chez les patients souffrant de Parkinson.

Certaines protéines se détournent parfois de leurs fonctions habituelles pour se réorganiser sous forme d’agrégats de protéines non solubles et toxiques menant à la formation de fibres amyloïdes impliquées dans de nombreuses maladies dégénératives telles la maladie d’Alzheimer et de Parkinson. Au cours des dernières années, l’attention des chercheurs s’est portée vers les premières étapes d’agrégation et la formation d’oligomères semblant être encore plus toxiques que les fibres. Les mécanismes d’assemblages de ces protéines sont complexes et leur nature hors- équilibre rend toute étude expérimentale très difficile. Dans ces conditions, il est utile de se tourner vers la simulation numérique pour essayer de comprendre la dynamique des premières étapes d’oligomérisation.

Ici, nous nous concentrons sur le monomère, le dimère et le trimère de l’α–synucléine, une protéine associée à la maladie de Parkinson. Combinant des méthodes de dynamique moléculaire avec réplique optimisées dans notre groupe à un potentiel gros-grain, OPEP, nous nous intéressons au rôle des divers acides aminés caractérisant les structures secondaires et regroupons l’ensemble des configurations selon leurs ressemblances à ce niveau. Ces analyses nous permettent de proposer un chemin d’agrégation pour cette protéine et de comparer avec ceux d’autres séquences amyloïdes afin de séparer les mécanismes d’oligomérisation particuliers et généraux, plus intéressants à cibler.

Dans la mise au point de thérapies préventives pour les maladies neurodégénératives comme la  maladie de Parkinson (MP), les molécules naturelles sont de plus en plus étudiées. Nous avons évalué le potentiel neuroprotecteur de la Cucurbitacine E (CuE), un phytostérol issu de la cucurbitacée Ecballium elaterium, sur un modèle cellulaire de la MP. Notre paradigme expérimental utilise les cellules PC12 différenciées en neurones dopaminergiques par le NGF et soumises au MPP+, une neurotoxine qui recrée au niveau cellulaire les dommages de la MP en engendrant un important stress oxydant. La Cucurbitacine E est administrée avant et pendant l’exposition à la toxine. Ensuite, des tests spécifiques de mort cellulaire et d’apoptose ont été effectués, ainsi que l’évaluation du potentiel antioxydant de la CuE par le dosage des espèces réactives de l’oxygène. L’autophagie cellulaire, un mécanisme de dégradation faisant intervenir les lysosomes, a ensuite été étudiée par microscopie à fluorescence. Nos résultats démontrent que la CuE est une molécule neuroprotectrice efficace dont les effets ne s’exercent pas via une amplification du potentiel antioxydant cellulaire. De plus, nous avons observé que la CuE augmente la dégradation autophagique des mitochondries endommagées par le MPP+ et des protéines oxydées. L’induction de l’autophagie pourrait donc être le mécanisme neuroprotecteur utilisé par la CuE dans notre modèle cellulaire de la maladie de Parkinson.



La maladie de Parkinson est caractérisée par la dégénérescence massive des neurones de la substance noire compacte, privant ainsi le striatum de son innervation dopaminergique. Les neurones épineux de taille moyenne sont considérés comme les principaux éléments intégrateurs du striatum puisqu’ils reçoivent la majorité des afférences striatales. La souris BAC double transgénique, Drd1a-tdTomato Drd2-EGFP, permet de visualiser simultanément les deux types de neurones striatofuges qui expriment respectivement les récepteurs dopaminergiques D₁ (rouges) et D₂ (verts). L’objectif de cette étude est de caractériser les changements morphologiques de ces deux types de neurones de projection suite à une dénervation dopaminergique induite par injection intracérébrale de 6-OHDA. Dans un premier temps, la dénervation du striatum est quantifiée par un test de rotation spontanée, une immunohistochimie pour l’enzyme de synthèse de la dopamine (TH) et une analyse flurométrique à l’infrarouge (Li-Cor) de la TH et du transporteur de la dopamine. Ensuite, les neurones striataux D₁ ou D₂ sont injectés en tranche avec du lucifer yellow, imagés en microscopie confocale puis reconstruits à l’aide du logiciel NeuroStudio. Nos résultats préliminaires indiquent que la dénervation dopaminergique provoque une diminution de la longueur dendritique ainsi qu’une diminution de la densité des épines dendritiques plus marquée pour les neurones du striatum qui expriment le récepteur dopaminergique D₂.

La maladie de parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte des neurones dopaminergiques (DA) dans le cerveau et l’apparition de corps de Lewy, et souvent associée à une inflammation progressive chronique. De nombreuses études suggèrent que le système nerveux entérique (SNE) des patients pourrait être touché plusieurs années avant l’atteinte cérébrale. Notre laboratoire a également démontré la présence d’une réponse inflammatoire au niveau du SNE associée à une infiltration de monocytes dans le plexus myentérique (PM) après traitement de souris avec la neurotoxine MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine). Notre objectif est de mieux comprendre le décours de cette réponse inflammatoire en étudiant la dégénérescence des neurones DA par microscopie intravitale multiphoton du PM du cæcum. Pour cela, nous avons croisé des souris transgéniques exprimant diverses protéines fluorescentes dans les neurones, les macrophages et les cellules entérogliales. Nous avons développé un appareil de contention qui nous permet de maintenir le cæcum stable malgré la respiration et le péristaltisme présent chez l’animal vivant anesthésié. Cette méthode nous permet d’investiguer à plusieurs jours d’intervalles l’infiltration des macrophages dans le PM ainsi que leur contribution dans la neurodégénérescence. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la motilité des macrophages sont par la suite validés in vitro par microscopie confocale sur cellules vivantes

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par des dysfonctions motrices souvent précédées par d’autres symptômes, dont des altérations gastro-intestinales associées à la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) de l’intestin. Au niveau du plexus myentérique (PM), plusieurs évidences supportent le rôle de la réponse inflammatoire dans la dégénérescence neuronale dans le modèle de souris parkinsoniennes induit par injection de MPTP. Diverses études ont démontré l’effet immunomodulateur de l’estradiol (E2), hormone connue aussi pour son rôle neuroprotecteur dans ce modèle de souris. Les effets de l’E2 peuvent être médiés par les récepteurs estrogéniques ER alpha, ER bêta et GPER1. Afin d’étudier l’effet neuroprotecteur de l’activation du récepteur GPER1 dans le PM dans un modèle de MP, des souris mâles ont reçu du MPTP combiné avec des prétraitements d’E2, avec l’agoniste du GPER1 G1 ou avec son antagoniste G15. Le MPTP induisait une dégénérescence des neurones exprimant la tyrosine hydroxylase accompagnée d’une augmentation de 50 % de la densité de macrophages dans le PM. Les souris MPTP ayant reçu un traitement E2, G1 ou E2+G15 ne montraient pas de neurodégenerescence dans le PM. Le traitement G1+G15 n’avait aucun effet neuroprotecteur contre les injections de MPTP. En présence de E2 ou de G1, la réponse immunitaire était abolie. Ces résultats suggèrent que le GPER1 est impliqué dans la protection des neurones DA du PM et dans la réponse inflammatoire.?

La plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) présentent des dysfonctions précoces du système gastro-intestinal qui sont associées à des altérations du système nerveux entérique (SNE) qui contrôle le tube digestif. Notre laboratoire a démontré une contribution de l’inflammation dans la perte de neurones dopaminergiques (ND) du SNE. Il est établi que la MP touche plus les hommes que les femmes. Notre hypothèse est que les estrogènes pourraient avoir un rôle anti-inflammatoire et neuroprotecteur au niveau du SNE. Nous avons utilisé dans notre étude des souris prétraitées au PPT ou au DPN, qui sont respectivement des agonistes sélectifs des récepteurs estrogéniques ERα et ERβ afin de déterminer quel récepteur serait impliqué dans l’effet neuroprotecteur des estrogènes. Les souris étaient injectées par la suite au MPTP (1-méthyl 4-phényl1,2,3,6-tétrahydropyridine) pour induire la dégénérescence des ND. Nos résultats indiquent que les souris MPTP ayant reçu un prétraitement estrogénique bénéficiaient d’une protection contre la perte de ND au niveau du SNE par rapport aux souris MPTP contrôles. De plus, le prétraitement estrogénique réduisait l’afflux de macrophage dans le SNE des souris MPTP par rapport aux souris MPTP contrôles. Nos résultats préliminaires in vitro sur des lignées de macrophages confirment le rôle anti-inflammatoire du PPT et du DPN, ce qui suggère un double intérêt thérapeutique de ces molécules pour le traitement de la MP.

L’estradiol en se liant aux récepteurs des œstrogènes (ER) α et β induit un effet neuroprotecteur pour contrer les dommages à la voie nigrostriée. Le rôle du nouveau récepteur des œstrogènes couplé à une protéine G (GPER1) dans l’effet protecteur de l’estradiol reste à investiguer ainsi que l’interaction entre les ERs et le GPER1. Les mesures des concentrations de dopamine ainsi que la liaison spécifique aux transporteurs de la dopamine montrent que l’agoniste spécifique du GPER1, le G1, est aussi puissant que l’estradiol à protéger les terminaisons et les corps cellulaires dopaminergiques chez la souris traitée avec le MPTP, pour modeler la maladie de Parkinson. L’antagoniste du GPER1, le G15, bloque complètement l’effet de l’estradiol au striatum et partiellement à la substance noire, montrant un rôle important de ce récepteur dans la neuroprotection. L’effet protecteur de l’agoniste du ERα est aboli en présence de l’antagoniste du GPER1, indiquant une collaboration entre ces deux récepteurs. La protection induite par l’agoniste du GPER1 n’est pas perdu en présence de l’antagoniste des ERs, montrant que l’effet protecteur du GPER se fait indépendamment des ERs. Nos résultats présentent un nouveau mécanisme d’action de l’estradiol et supportent qu’une interaction unidirectionnelle est présente entre le ERα et le GPER1. Étant un récepteur non-féminisant avec des propriétés neuroprotectrices, le GPER1 est une stratégie alternative intéressante à l’utilisation des œstrogènes.

La L-DOPA, précurseur de la dopamine, est le plus efficace des traitements pharmacologiques dans la maladie de Parkinson. Toutefois, des mouvements involontaires appelés dyskinésies se développent chez la majorité des patients après 5 ans de traitements. Une dysrégulation cholinergique est aussi observée dans le Parkinson et fait l’objet de la présente étude. Cette expérience a inclus 17 singes divisés en 4 contrôles, 4 traités au MPTP seulement, 4 singes MPTP traités avec de la L-DOPA ayant développés des dyskinésies et 5 singes MPTP traités avec de la L-DOPA et le Ro 61-8048, un inhibiteur de la kynurénine hydroxylase, qui ont développés moins de dyskinésies. Le Ro 61-8048 possède des activités antiglutamatergique et antagoniste pour le récepteur a-7 nicotinique (a7nAchR). La liaison spécifique au a7nAchRa été évaluée par autoradiographie avec le ligand [¹²¹I]a-bungarotoxin. La liaison spécifique aua7nAchR était augmentée par rapport aux contrôles dans la partie dorsale du putamen chez tous les singes ayant reçu de la L-DOPA. Les augmentations dues au MPTP ont été renversées par la L-DOPA dans le globus pallidus interne, tandis que l’addition du Ro 61-8048 a augmenté la densité dua7nAchR par rapport aux autres groupes investigués. Aucun changement n’a été observé dans les noyaux caudé et pédunculopontin. Ces données suggèrent que les niveaux dua7nAchR sont modifés dans les ganglions de la base par le traitement à la L-DOPA chez les singes MPTP.

Le colliculus inférieur est l'un des relais sous-corticaux le plus volumineux des voies auditives primaires. Cette structure représente une zone d'intégration importante. Elle pourrait devenir une cible intéressante pour la réalisation d'implants électriques sous-corticaux afin de restaurer l'audition de personnes sourdes. Les caractéristiques fines des neurones sont encore mal comprises. L'objectif était d'analyser les caractéristiques morphologiques des neurones du colliculus inférieur de souris Balb-C. Après un marquage avec le protocole de Golgi, les neurones ont été reconstruits en trois dimensions et leurs caractéristiques morphologiques évaluées. Les neurones ont été classés en fonction de leur type morphologique et de leur position dans les différentes sous-structures. L'ensemble des neurones reconstruits peuvent se répartir selon trois grands types morphologiques distincts. De plus, bien que les caractéristiques morphologiques des neurones reconstruits soient relativement semblables d'une zone anatomique à l'autre, des différences au niveau des caractéristiques de l'arborisation dendritique suggèrent des différences dans les capacités de prise en charge de l'information par les réseaux de neurones situés au tour du colliculus par rapport à ceux situés en périphérie. Ces résultats préliminaires montrent l'importance d'une meilleure compréhension des caractéristiques neuronales du colliculus inférieur dans le traitement des informations sensorielles.

Les cellules souches sont des cellules indifférenciées qui ont la capacité de se différencier en plusieurs types cellulaires. Il existe divers types de cellules souches, mais nos expérimentations sont axées sur l’utilisation de cellules souches mésenchymales qui se retrouvent principalement dans les tissus adipeux. Elles sont capables de se différencier en d’autres tissus d’origine mésenchymale ou non, comme les fibroblastes, les os, les tendons et les ligaments. De récentes études démontrent que certaines cellules souches peuvent se différencier en cellules neuronales. Nos travaux de recherche se
centralisent sur 1) l’établissement de la culture et de la différentiation des cellules souches de chiens et 2) sur la vérification de leur caractère neuronal et dopaminergique. Nos résultats démontrent que l’utilisation d’un milieu de différentiation pendant 4 jours est nécessaire pour établir les changements morphologiques typiques des cellules neuronales. Nos résultats de
caractérisation démontrent un caractère neuronal par l’expression accrue de marqueurs neuronaux tels que, les neurofilaments, b-3 tubuline, NeuN et GFAP par Western blot et immunofluorescence. Toutefois, le caractère dopaminergique (expression de TH et DAT) ne semble pas augmenter suite au traitement en milieu de différentiation. Ces résultats démontrent que le caractère neuronal est établi mais que d’autres voies doivent être explorées pour réussir à induire le caractère dopaminergique de ces cellules souches.

Dans des expériences qui étudient la propagation de l’information dans le cerveau, les décharges simultanées de plusieurs neurones sont enregistrées à l’aide d’une seule électrode insérée dans le milieu extracellulaire. Le tri de décharges consiste à détecter les décharges dans le signal puis à les regrouper afin d’associer un train de décharge pour chaque neurone. L’objectif de ce travail est d’évaluer  la justesse de la détection automatique des décharges dans le signal.

La détection est effectuée en enregistrant toutes les décharges qui dépassent un seuil choisi, une méthode communément utilisée. La qualité de la détection est fonction de ce seuil déterminé généralement de façon automatique. À l’aide de signaux simulés,  il nous a été possible de déterminer un seuil optimal qui permet de minimiser les fausses détections positives et négatives pour un signal donné, ce qui ne serait pas possible pour des signaux réels.  Or, nous démontrons que le seuil optimal est différent de celui déterminé automatiquement par les algorithmes existants.   De plus,  nous observons que même en utilisant le seuil optimal, la quantité de détections erronées devient non négligeable lorsque l’amplitude du bruit augmente. 

Nous en concluons que les tris de décharges neuronales effectués à l’aide de ces algorithmes de détection sur des signaux réels risquent d’inclure une grande quantité d’erreurs qui doivent être considérées.

Les plaies cutanées peuvent avoir des conséquences importantes puisqu’elles compromettent l’intégrité de l’épiderme, barrière protectrice de l’organisme. Dans le cadre de certaines maladies comme le diabète, les plaies cutanées ne sont souvent pas ressenties par le patient à cause de neuropathies affectant sa sensibilité à la douleur, et guérissent plus difficilement, ce qui augmente le risque infectieux. Or, chez 85% des patients, les plaies diabétiques aux pieds sont la cause principale d’amputation. C’est pourquoi l’objectif de ce projet, est de mieux comprendre le mécanisme de guérison des plaies cutanées dans un modèle sain et diabétique afin d’étudier l’influence des neurones sensoriels sur la vitesse de réépithélialisation. Pour cela, un modèle d'étude de la cicatrisation des plaies a été mis au point par génie tissulaire et innervé en y incorporant des neurones sensoriels de souris. Pour suivre la réépithélialisation des plaies, des kératinocytes transduits pour exprimer un marqueur GFP ont été utilisés pour former la couche épidermique. Lors de cette étude in vitro, il a été observé que les neurones sensoriels présents au niveau cutané augmentent la vitesse de guérison d’une plaie cutanée via la sécrétion de Substance P. Une meilleure compréhension de l’influence de l’innervation cutanée dans la guérison des plaies dans un contexte diabétique devrait permettre de développer de nouvelles approches thérapeutiques mieux ciblées pour cette pathologie.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénératives qui attaque les neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière. Environ 10% des cas de SLA sont familiaux (SLAF) et 90% sont sporadiques (SLAS). A l'heure actuelle, des mutations dans le gène SOD1 demeure l’une des principales causes de SLAF. Toutefois, pour la plupart des cas de SLA, les causes sont encore inconnues. Notre hypothèse de travail, supportée par des résultats préliminaires, est que les cas sporadiques pourraient partager avec les cas familiaux une voie commune impliquant le mauvais repliement de la protéine SOD1. Le but du projet est de montrer qu’il est possible de réguler l’état conformationnel de la protéine SOD1 et que la modulation de la SOD1 mal repliée peut influencer sur l’apparition et la sévérité de la maladie. Une approche in vitro nous a permis de montrer, suite au traitement de nos cellules en culture par différents agents pharmacologiques et toxines environnementales, qu’il est possible d’induire le mauvais repliement de la protéine SOD1 de type sauvage (non mutée) et de détecter l’accumulation de cette dernière dans divers modèles cellulaires. Ce projet pourrait donc mener à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogénèse de la SLAS et de définir des causes environnementales susceptibles d’être impliquées dans la SLA. Ceci constituerait donc une découverte majeure permettant de comprendre l’origine de cette maladie pour 90% des cas. 

Le nombre de femmes qui fument la cigarette lors d'une grossesse demeure problématique dans certaines populations.  Cependant, l'exposition à cet agent en début de vie, par thérapie de remplacement de la nicotine (TRN), s'accroît. Cette thérapie est utilisée pour aider la femme enceinte à cesser de fumer la cigarette.  Malgré que les effets nocifs de cet agent soient très bien documentés, l'information nous manque par rapport aux effets de TRN sur le fœtus ou le nourrisson.  L'objectif de cette étude est donc d'évaluer l'impact comportemental d'exposition à la nicotine à la naissance. Puisque les adolescents démontrent souvent des comportements à risque, nous nous sommes intéressées à savoir si 1) la nicotine en début de vie influencerait le comportement à risque dans notre modèle animal de péri-adolescence, et ce 2) différemment chez le mâle et la femelle.  Les animaux ont reçu soit de la solution saline ou de la nicotine bitartrate (2mg/kg) par voie sous-cutanée pour les deux premiers jours de leur vie. Nos données semblent démontrées que lorsqu'ils sont évalués dans une épreuve d'odeur de prédateur, les mâles exposés à la nicotine à la naissance s'abritent de cette odeur moins longtemps que les animaux contrôles. L'interprétation serait donc que la nicotine à la naissance diminue l'inhibition comportementale de ces animaux face à une odeur de prédateur en péri-adolescence – un comportement à risque. 

L’oleuropéine est une molécule extraite des feuilles de l’olivier connue pour ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Afin de cerner son rôle neuroprotecteur, l’oleuropéine a été mise à l’épreuve sur un modèle cellulaire de la maladie de Parkinson, les cellules PC12 neuronales exposées à la neurotoxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Premièrement, nous avons démontré que l’oleuropéine réduit la mort neuronale induite par la 6-OHDA telle que mesurée par des essais de cytotoxicité. Ensuite, nous avons étudié l’effet de l’oleuropéine sur l’apoptose induite par la 6-OHDA en mesurant l’expression de certaines protéines pro- et anti-apoptotiques telles que Bax, Bcl-2 et PARP1, ainsi qu’en quantifiant la fragmentation de l’ADN. Les résultats ont démontré que l’oleuropéine diminue significativement l’apoptose. Enfin, pour comprendre les mécanismes par lesquels agit l’oleuropéine, nous avons observé l’apparition de vacuoles autophagiques dans le cytoplasme des cellules traitées avec la molécule naturelle, qui ont été mises en évidence par marquage à l’acridine orange, par marquage au Cyto-ID et par immunofluorescence avec un anticorps dirigé contre LC3. Les recherches récentes indiquent que le processus d’autophagie joue un rôle important dans la maladie de Parkinson et est même qualifié comme arbitre de la survie neuronale. Nos résultats probants nous encouragent à continuer sur cette voie pour déterminer le rôle de l’oleuropéine comme molécule neuroprotectrice.

Le glaucome, principale cause de cécité irréversible dans le monde, est une rétinopathie dégénérative due à la perte des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR). La maladie d’Alzheimer (MA), est une maladie neurodégénérative caractérisée par la présence de plaques séniles formée d'amyloide-β et d’enchevêtrements neurofibrillaires formées d'agrégats de Tau hyper-phosphorylé. Il n’existe aucun traitement contre ces maladies, d’où la nécessité d’investiguer de nouvelles cibles thérapeutiques. Des études suggèrent que le glaucome et la maladie d’Alzheimer (MA), partagent des mécanismes pathologiques communs. Par exemple, la rétine des patients MA présente une perte extensive des cellules ganglionnaires de la rétine ainsi qu’une importante gliose réactive, des phénomènes rappelant le glaucome. Sachant le rôle de Tau dans l’évolution de la MA, il est important d'étudier sa contribution dans le glaucome. Pour cela nous avons utilisé un modèle expérimental du glaucome chez lequel le profil de phosphorylation de Tau a été déterminé par Western blot d’homogénats de rétine. Nos résultats montrent que comparativement aux sujets sains, les sujets glaucomateux présentent une hausse significative de la phosphorylation de  la protéine Tau rétinienne sur les résidus Serine 199, 396, et 404  respectivement. Ces données nouvelles renforcent l’hypothèse d’une physiopathologie commune au glaucome, et à la maladie d'Alzheimer en l'occurence l'implication de Tau.

Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques (mGluR) sont de nouvelles cibles thérapeutiques intéressantes pour diminuer ou renverser les dyskinésies induites par la L-Dopa (DIL). Le but de cette étude est d’évaluer l’effet d’un traitement chronique avec le prototype MPEP, un antagoniste mGluR de type 5 (mGluR5), chez le singe lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Neuf singes femelles ovariectomisées MPTP, naïfs aux traitements dopaminergiques, ont été traités quotidiennement avec de la L-Dopa ou avec la L-Dopa et un antagoniste mGluR5, MPEP, pendant 30 jours. Le score dyskinétique moyen durant toute la durée de l’effet de la L-Dopa était plus bas au cours du mois d’observation dans le groupe L-Dopa+MPEP par rapport au groupe L-Dopa. Neuf singes femelles supplémentaires, incluant quatre singes contrôles et cinq singes MPTP, ont été utilisés pour les analyses biochimiques. Tous les singes lésés au MPTP étaient dénervés de façon extensive et similaire. La liaison spécifique de [³H]ABP688 au mGluR5 a augmenté au striatum seulement dans le groupe MPTP+L-Dopa et une corrélation positive a été observée entre le score dyskinétique moyen des singes et la liaison spécifique de [³H]ABP688. De plus, une augmentation de la liaison spécifique des récepteurs NMDA NR1/N2B et AMPA a été observée seulement dans le groupe L-DOPA. Nos résultats montrent l’effet bénéfique du MPEP avec la L-Dopa pour normaliser la transmission glutamatergique chez le singe MPTP.

Peu d’études se sont intéressées à la relation entre le sommeil et l’émergence de la personnalité à l’adolescence malgré les importants changements à ces niveaux qui ont cours durant cette période. La présente étude visait à explorer le lien entre la qualité subjective de sommeil et les traits de la personnalité chez les adolescents et de vérifier s’il s’exprime de la même façon chez les garçons et les filles. Cent-soixante-dix-neuf adolescents français âgés entre 13 et 15 ans ont complétés un questionnaire sur le sommeil (Index de qualité de sommeil de Pittsburgh) et un sur la personnalité (NEO-FFI). L’analyse des réponses indique que plus un adolescent présente un niveau élevé de neuroticisme, plus il obtient un score élevé à l’IQSP, signe d’une faible qualité de sommeil. Chez les garçons, on note que plus il est introverti, plus il perçoit sa qualité de sommeil comme étant mauvaise. Cette étude est l’une des premières à montrer un lien entre la personnalité normalement associés à certaines psychopathologies, comme la dépression et l’insomnie, et la qualité de sommeil non optimale chez des adolescents par ailleurs en bonne santé. Un suivi longitudinal de ces jeunes permettrait de vérifier si ces liens pourraient être précurseurs au développement de problèmes d’insomnie et/ou de dépression à l'äge adulte. Ceci offrirait une nouvelle piste à explorer pour mieux comprendre l’émergence des psychopathologies pour lesquelles le sommeil est aussi impliqué.

Le MSP est un instrument qui mesure le stress psychologique, présent sous plusieurs versions (MSP-53, MSP-27, MSP-9), mais sa version courte (MSP-9) a fait l’objet de peu d’études concernant ses qualités psychométriques. L’objectif de cet article est donc de présenter quelques indices psychométriques importants pour le MSP-9, auprès d’un échantillon de 83 étudiant-e-s universitaires âgés de 19 à 50 ans. Les résultats des corrélations inter-items (0,22<r<0,81) suggèrent la présence d’un construit unidimensionnel. Les résultats des corrélations items-total (0,48<r_c<0,84) et les résultats des alphas de Cronbach en cas de suppression des items (0,88<α<0,91) réitèrent que le modèle testé est unidimensionnel. Finalement, une analyse en composantes principales (0,56<Sat_f<0,89), qui explique 57,9% de la variance totale, ainsi que les qualités de représentation (0,31<h²<0,80), viennent confirmer l’unidimensionnalité du modèle en 9 items.Pour la fidélité de la mesure (α=0,91), l’instrument présente une consistance interne très satisfaisante. La principale conclusion de cette étude est que le MSP-9 est un instrument remplissant les critères psychométriques les plus répandus et qu’il peut être plus largement utilisé au Québec. Les autres interprétations et les implications pour la clinique et la recherche seront présentées et discutées. D’autres populations, de même que d’autres qualités métriques, devront être explorées par de nouvelles études.

La cognition sociale réfère aux processus cognitifs qui guident nos interactions sociales. Une étude récente portant sur 2 de ses composantes, la mentalisation et l’empathie, suggère que seule l’empathie est affectée chez des personnes ayant de forts traits d’anxiété sociale. Par contre, la mesure de mentalisation utilisée étant peu sensible, il est possible que des différences n’aient pas été détectées. L’objectif de notre étude était d’évaluer les capacités de personnes ayant des traits forts d’anxiété sociale sur 4 construits de cognition sociale: l’empathie, la mentalisation, les connaissances sociales et la perception d’émotions. Nos sujets sains (n=88) ont été séparés en 3 groupes selon leur score à l’Échelle d’anxiété sociale de Liebowitz, nous permettant de comparer 22 participants avec basse anxiété sociale (<12) et 22 participants avec haute anxiété sociale (>38). Le groupe avec haute anxiété sociale a obtenu un score significativement plus élevé (t (42)=-4.83, p<.01) à l’échelle de détresse personnel de l’échelle d’empathie, alors qu’aucune autre différence significative n’a été trouvée (ps>.05). Même avec l’utilisation de mesures plus sensibles, il semble que les personnes ayant des traits élevés d’anxiété sociale ne présentent pas de difficultés particulières pour les construits de cognition sociale autres que l’empathie. Par contre, ces personnes semblent plus portées à ressentir de la détresse en réponse à l’observation de la détresse d’autrui.

La maltraitance, i.e. toute forme de sévices subis par un enfant alors qu’il est sous la responsabilité d’une personne en qui il a confiance ou dont il dépend (CNIVF, 2006), a des conséquences préoccupantes sur le développement de l’enfant. En plus des atteintes cognitives (Beers & De Bellis, 2002; Nolin & Ethier, 2007), les interactions sociales et la régulation des conduites semblent être affectées par les mauvais traitements, ce qui suppose des déficits au niveau des cognitions sociales (Ethier et al., 2010) . La théorie de l’esprit (ToM) est une composante de la cognition sociale qui correspond à une aptitude permettant d’inférer des états mentaux à autrui, comme des croyances, des désirs ou des intentions (Duval et al., 2011). Afin d’évaluer certaines composantes des cognitions sociales, 21 enfants (6 garçons et 15 filles; âge :M=9 ans) victimes de maltraitance et un groupe témoin composé de 21 enfants (10 garçons et 11 filles; âge : M=8.8 ans) ont complété les tâches de ToM et de reconnaissance des émotions de la NEPSY (N=42). Les comparaisons de moyennes ont montré une différence significative entre les deux groupes au sous-test de reconnaissance des émotions [(t(39) = -2.58, p = 0.14], mais pas au sous-test de ToM [(t(40) = -0.149, p = 0.883]. Les résultats démontrent une difficulté des enfants maltraités à reconnaitre les émotions mais suggèrent par ailleurs un bon fonctionnement de la ToM.

L’approche neuropsychologique permet de mettre en évidence des troubles cognitifs
chez les enfants maltraités (Beers & De Bellis, 2002; Nolin & Ethier, 2007). Dans
l’étude de Nolin (2009), des différences significatives ont été obtenues chez un groupe
d’enfants négligés aux trois mesures des fonctions exécutives de la NEPSY (Korkman,
Kirk & Kemp, 1998). Dans cette présente étude, nous explorons le rendement au
Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Le questionnaire a été
complété par 29 parents négligents, référés par des Centre de Protection de la
Jeunesse, et par 29 parents du groupe contrôle. Les parents devaient évaluer le
fonctionnement exécutif de leurs enfants âgés de 6 à 12 ans. L’indice des fonctions
comportementales présente une différence significative pour les trois sous-tests :
inhibition [t(51.91) = 4.32, p = 0.000]; flexibilité [t(48.69) = 4.43, p = 0.000] et contrôle
émotionnel [t(56) = 3.69, p = 0.001]. Quatre composantes de l’indice des fonctions
métacognitives sont également déficitaires: initiative [t(56) = 3.33, p = 0.002]; mémoire
de travail [t(48.54) = 4.02, p = 0.001]; planification/organisation [t(56) = 6.36, p = 0.001]
et autorégulation [t(56) = 3.78, p = 0.000]. Seule la composante organisation matérielle
ne montre pas de différence significative [t(56) = 1.47, p = 0.147]. Les résultats
confirment la présence de dysfonctions exécutives chez les enfants négligés.

L’adolescence est la dernière période critique de développement, entre autres au niveau de la personnalité et de la modification du sommeil. Notre étude visait à documenter les liens peu connus entre les traits de la personnalité en maturation et les habitudes de sommeil changeantes chez les adolescents en bonne santé, ceci en tentant de comprendre l’effet modulateur des différences sexuelles tout en contrôlant pour le stade de puberté atteint. Âgés entre 13 et 15 ans, 179 adolescents français ont complété un questionnaire sur la personnalité (NEO-FFI) et ont répondu à des questions sur leur sommeil. Les analyses suggèrent que les garçons et les filles ont des relations dissemblables entre leur horaire de sommeil et leurs traits de personnalité. Les garçons ayant une plus courte durée de sommeil et une heure de coucher plus tardive durant la fin de semaine avaient des traits de neuroticisme plus prononcés, mais ces liens étaient inversés chez les filles. L’introversion était pour sa part associée à une plus courte durée de sommeil uniquement chez les garçons, alors qu’aucune relation avec ce trait n’était présente chez les filles. En somme, certains traits de personnalité associés à l’insomnie et à la dépression semblent être influencés par le sommeil à l’adolescence. Des études futures sont requises pour vérifier si ces relations se maintiendront dans le temps et participeront à la cristallisation de la personnalité et au développement de psychopathologies à l’âge adulte. 

Notre objectif premier est de vérifier, chez les parents de jeunes de 18 à 25 ans, les liens entre leur propre usage de cannabis et leurs opinions générales sur le cannabis. Nous voulons aussi comparer la perception parentale du cannabis et la qualité de la communication intergénérationnelle.  Une étude qualitative de Highet (2005) montre un lien entre l’approche d’un parent par rapport au cannabis et la communication avec leur adolescent, telle que perçue par ce dernier. Notre étude tente de répliquer les résultats de manière quantitative, du point de vue des parents. Nous avons mesuré le lien entre la consommation de cannabis de 72 parents à l’aide du Questionnaire des Habitudes de Consommation et leur perception du cannabis à l’aide du questionnaire Mes opinions sur la consommation de cannabis. Nous avons observé une relation significative entre la consommation et la perception du cannabis des parents, entre autres sur la question de la légalisation du cannabis (t = 3,29 < .01). Nos résultats préliminaires ne nous ont pas permis d’observer une relation significative entre la consommation et la qualité de la communication, telle que mesurée par le questionnaire Communication Parent-Jeune Adulte.  Cette étude confirme un lien entre la consommation de cannabis des parents et leur perception du cannabis, cependant nos résultats préliminaires n’identifie pas un lien entre la consommation de cannabis du parent et la communication intergénérationnelle.

Problématique: Les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD) sont présents chez 90% à 98% des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA). Les interventions cognitives auprès de ces patients évaluent les impacts cognitifs, mais négligent souvent d’autres variables d’intérêt clinique. Cette revue de littérature systématique a donc pour objectif de vérifier l’impact des interventions cognitives sur les SCPD de patients atteints de la MA. Méthode: Les mots-clés cognitive, stimulation, training, rehabilitation et Alzheimer ont été combinés pour chercher les bases de données PsycINFO et MEDLINE/PubMed de 2000 à 2012. Les études devaient 1) étudier une intervention cognitive chez des patients dans les stades léger à modéré de la MA; 2) mesurer au moins un SCPD à l’aide d’un instrument validé et; 3) avoir un devis randomisé contrôlé. Résultats: Les 12 études trouvées incluent entre 14 et 201 sujets (m=61) et comportent de 5 à 103 séances (m=27) d’une durée moyenne de 60 minutes. Aucun effet délétère sur les SCPD n’est rapporté. Dans 5 des 12 études, des réductions significatives sont obtenues pour les symptômes de dépression (m=9.5%), d’anxiété (m=10.2%) et d’apathie (m=11%). Conclusion: Les SCPD sont encore peu étudiés dans les interventions cognitives auprès de patients avec la MA. Les résultats disponibles montrent toutefois le maintien ou l’amélioration des SCPD évalués. La variabilité des résultats sera discutée en regard des méthodologies utilisées.

Les cauchemars récurrents touchent de 19% à 71% des individus ayant un état de stress post-traumatique (ÉSPT). Plusieurs méta-analyses soulignent l’efficacité des traitements cognitifs et comportementaux (TCC) pour l’ÉSPT en général. Cependant, des études révèlent que les cauchemars peuvent perdurer suite au traitement. On s’intéresse alors de plus en plus à traiter spécifiquement ce symptôme. La Révision et Répétition par Imagerie Mentale, la thérapie de l’apprentissage du rêve lucide et le Prazosin sont parmi les traitements les plus souvent mentionnés. Néanmoins, on en connaît peu sur leur efficacité respective. Notre objectif est alors d’effectuer une méta-analyse sur l’impact de ces traitements psychologiques comparativement au Prazosin, sur la réduction des cauchemars chez les adultes diagnostiqués avec un ÉSPT. Une recherche systématique d’études de 1980 à juillet 2012 rédigées en français ou en anglais a été effectuée sur PsycINFO, MedLine, PILOTS, et Proquest Dissertations and Theses. Le nombre d’études retenues est de 28, soit 10 études pour Prazosin et 18 études pour les TCC. Les tailles d’effet combinées obtenues pour les TCC et pour Prazosin sont respectivement de 0,55 (95% IC = [0,38;0,72]) avec un effet significatif de modéré à large et; de 2,38 (95% IC = [1,21; 3,55]) avec un effet significatif de modéré à large. D’autres éléments seront rapportés, tels que les données sur les types de traumatismes et les questionnaires utilisés pour évaluer les cauchemars.

Malgré les impacts sévères du trouble de la personnalité limite (TPL) sur le fonctionnement, les mécanismes qui sous-tendent ce trouble demeurent largement incompris. La présente étude vise à enrichir la conception de la pensée dichotomique (évaluations extrêmes et instables) dans le TPL en distinguant ses manifestations à deux niveaux de traitement de l'information différents: automatique vs délibéré. Précisément, la présente étude propose un modèle antagoniste de l'influence des niveaux automatique et délibéré dans la pensée dichotomique; de plus, des modérateur potentiels sont considérés: impulsivité, clivage et inhibition. Une tâche d'association implicite et des mesures auto-rapportées reflètent les niveaux automatique et délibéré, respectivement. 30 étudiants sont séparés en deux groupes (traits de personnalité du TPL faibles vs traits TPL élevés); chaque participant visionne deux extraits de film mettant en scène les deux mêmes personnages dans le cadre d'une interaction conjugale. Les évaluations du personnage aux niveaux automatique (tâche cognitive) et délibéré (auto-rapporté) sont mesurées après chaque extrait. Les résultats préliminaires avec 6 participants montrent que la tendance à évaluer de façon extrême le personnage de l'extrait augmente en fonction des traits du TPL. Ce résultat apparait seulement au niveau automatique, il semble donc exister une distinction réelle des niveaux automatique et délibéré de la pensée dichotomique dans le TPL.

L’instabilité émotionnelle occupe une place considérable dans la conceptualisation du trouble de personnalité borderline (TPB). Pourtant, ce phénomène a été très peu étudié. La présente étude tente de déterminer s’il existe une relation entre le nombre de traits borderline et la fluctuation de l’expérience dépressive. L’hypothèse est que plus une personne présente des traits de personnalité borderline, plus elle devrait présenter une variabilité de l’expérience dépressive dans le temps.

 Le groupe de participants était composé de 106 étudiants universitaires (81 femmes) ayant un âge moyen de 21, 2 ans. L’importance des traits borderline était évaluée par l‘instrument de dépistage du TPB McLean. L’échelle de dépression en 6 items du Brief Symptom Inventory a aussi été administrée pour mesurer le niveau de symptômes dépressifs. Les participants ont complété l’échelle de dépression à deux reprises à trois semaines d’intervalle. L’instabilité de l’expérience dépressive est évaluée par la valeur absolue de la différence entre les scores de l’échelle dépressive aux deux temps de mesure.

 Les résultats montrent une relation de taille moyenne (r=0, 32**) entre l’importance des traits borderline et la variabilité de l’expérience dépressive. Une régression hiérarchique indique que cette variabilité n’est pas due à l’importance de l’affect dépressif initial puisque seul le nombre de traits borderline demeure un prédicteur significatif (r sp=0,18*).

Plusieurs études portant sur l’impulsivité d’individus qui commettent des acting out contre autrui ou contre soi-même ont été réalisées dans les dernières années. Toutefois, à notre connaissance, aucune étude ne s’est intéressée plus spécifiquement à l’acting out contre les objets. L’objectif de cette étude de cas est de mesurer le type et le niveau d’impulsivité chez un homme commettant des acting out contre les objets et chez un homme commettant des acting out contre autrui à l’aide du Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) et de l’Urgency, lack of premeditation, lack of perseverance and sensation seeking (UPPS). Également, les deux hommes sont comparés au niveau des indicateurs d’impulsivité et de la relation d’objet présents dans le Thematic Aperception Test (TAT). Selon les résultats, l’homme commettant des acting out contre les objets obtient des scores plus élevés aux facettes du BIS-11 et à deux facettes sur quatre de l’UPPS comparativement à l’homme commettant des acting-out contre autrui. Des différences entre ces deux individus sont également notées quant à la relation d’objet. Les apports de cette étude de cas au niveau clinique et de la recherche seront discutés.

Objectif. Le but de cet article était de procéder à un examen des entraînements implicites, explicites ou mixte offerts aux personnes atteintes de schizophrénie afin de les aider à développer ou à compenser pour les déficits neurocognitifs ou sociocognitive dont ils souffrent. Méthodologie. Nous avons effectué une recherche dans la littérature en utilisant des mots clés tels que la schizophrénie, entraînement et cognition par le biais des bases de données les plus populaires de revues scientifiques. Résultats. Nous avons revu 43 études avec essais contrôlés (dont trois n'avaient pas de condition de contrôle). Nous avons constaté que les entraînements implicites sont plus souvent utilisées pour améliorer les déficits neurocognitifs tandis que les explicites sont utilisées plus fréquemment dans le contexte de la restauration sociocognitive. Discussion. Des hypothèses sont proposées pour mieux comprendre ces résultats et une recommendation de recherches futures est émise suggérant une comparaison directe entre l'entraînement explicite et implicite autant pour les déficits neurocognitifs que sociocognitifs dans le contexte de la schizophrénie. 

Les patients atteints de schizophrénie (SZ) présentent des déficits de cognition sociale intimement liés à leurs difficultés de fonctionnement. La communication est aussi une faculté ébranlée dans la SZ. Il a été démontré que lors d’une conversation, les patients éprouvent des difficultés à ajuster leur discours en fonction des connaissances de leur interlocuteur et utilisent des marqueurs de référence (MR) différents des personnes saines. Dans la présente étude, une tâche novatrice a permis d’examiner une gamme plus variée de MR et l’aspect distinctif des choix référentiels. Cette étude a permis de comparer un groupe de patients SZ (n=16) et un groupe contrôle (n=15). Chaque sujet a été soumis à deux conditions expérimentales (BD avec « rôles distinctifs » vs « rôles à définir » des personnages de l’histoire). La mesure d’intérêt était le nombre d’utilisation de têtes nominales distinctives pour les expressions référentielles indéfinies et définies. L’analyse des résultats n’a pas démontré d’effet de condition (F(1, 29) = 1.26, p= .271) mais a démontré un effet de groupe (F(1, 29) = 8.34, p< 0.001) ainsi qu’un effet d’interaction groupe X condition (F(1, 29)= 7.02, p= .013). Les analyses post hoc démontrent que les patients SZ utilisent moins d’expressions distinctives dans la condition «rôles à définir» (T(29) = -3.57, p= .001) alors que pour la condition «rôles définis», il n’y avait pas cette différence (T(29) = -.26, p= .794).

Les données portant sur les interneurones du striatum proviennent principalement d’études effectuées chez le rat et le primate. Peu d’informations sont présentement disponibles chez la souris et ce, malgré l’utilisation grandissante de modèles transgéniques murins. L’objectif principal de cette étude est de caractériser la morphologie et la distribution régionale des interneurones du striatum exprimant la choline acétyl-transférase (ChAT) ou la calrétinine (CR) chez la souris D1/D2, en utilisant une approche immunohistochimique quantitative. Les interneurones ChAT présentent un gradient rostro-caudal décroissant et sont caractérisés par une arborisation axonale locale dense et variqueuse. Les interneurones CR présentent une plus grande diversité morphologique. Le premier type montre un gradient rostro-caudal décroissant marqué et est caractérisé par un corps cellulaire sphérique ne possédant qu’un ou deux neurites variqueux et modérément arborisés. Le deuxième type présente un gradient rostro-caudal croissant et est caractérisé par un corps cellulaire allongé. Le troisième type, uniformément distribué dans le striatum, est caractérisé par un corps cellulaire intensément marqué et multipolaire. En conclusion, les interneurones ChAT sont plus abondants et plus largement distribués que les interneurones CR dans le striatum de la souris D1/D2. L’absence de colocalisation ChAT/CR chez la souris constitue une différence interspécifique importante entre primates et rongeurs.



L’importante diversité fonctionnelle de la sérotonine est assurée par un réseau complexe d’axones qui s’arborisent dans les plusieurs structures du prosencéphale. Les projections à sérotonine ascendantes originent principalement du noyau raphé dorsal (NRD). En plus de produire de la sérotonine, ces neurones peuvent relâcher du glutamate puisqu’ils expriment un transporteur vésiculaire pour ce neurotransmetteur, le VGLUT3. L’objectif de cette étude est d’apporter la première description détaillée des projections axonales efférentes du NRD et de caractériser la distribution du VGLUT3 à l’intérieur de ces projections. Une méthode d’injection stéréotaxique in vivo a été combinée à une approche immunohistochimique afin de décrire l’organisation morphologique et neurochimique des neurones du NRD chez le rat. La reconstruction entière et unitaire des axones provenant du NRD nous a permis de décrire deux types de neurones en fonction de leurs structures cibles. Le premier type de neurones innerve principalement les structures impliquées dans le comportement moteur alors que le deuxième type de neurones s’arborise davantage dans les structures liées au système limbique. Les neurones du NRD montrent divers patrons d’arborisation axonales avec différentes distributions de la protéine VGLUT3 en fonction des structures cibles dans lesquelles on les retrouve. Ces données devraient être prises en considération afin d’améliorer notre compréhension des systèmes à sérotonine.

L’objectif principal de cette étude est de comparer l’innervation serotoninergique (5-HT) et cholinergique (ACh) du segment interne (GPi) et externe (GPe) du pallidum chez le singe écureuil (Samiri sciureus) en utilisant des anticorps contre le transporteur membranaire de la 5-HT et contre la choline acétyltransférase. Nos résultats en microscopie optique démontrent que la densité de l’innervation 5-HT est semblable entre les deux segments pallidaux (0,6 x 10⁶ varicosités/mm³) alors que l’ACh présente une innervation plus dense dans le GPe (0,7 x 10⁶) que dans le GPi (0,3 x 10⁶). L’innervation 5-HT et ACh de chacun des segments présente un gradient antéropostérieur décroissant. Nos résultats en microscopie électronique révèlent que seulement 25% des varicosités axonales 5-HT présentes dans le GPi et le GPe établissent des contacts synaptiques et que ces rares contacts synaptiques sont exclusivement retrouvés sur des dendrites. Puisqu’aucun contact synaptique axo-axonique n’a été observé, nos données suggèrent que l’effet neuromodulateur de la 5-HT sur les afférences pallidales s’effectue principalement par transmission diffuse alors que son influence directe sur les neurones du pallidum s’effectue à la fois par transmission synaptique et diffuse. Cette étude permet de mieux comprendre le rôle des afférences 5-HT et ACh en provenance du tronc cérébral dans la modulation de l’activité électrophysiologique des neurones du pallidum.

La sérotonine (5-HT) est un neurotransmetteur clé du système nerveux. On l’associe souvent à la dépression, l’anxiété, la dépendance aux substances  et les fonctions exécutives. Une mutation de l’enzyme Tph2 (R439H) peut mener à une réduction de 80% de 5-HT cérébrale et semble associée à des anomalies comportementales chez les souris porteuses (HO ; Beaulieu et al., 2008). Afin de déterminer de quelle façon le stress affecte les HO, des tâches de labyrinthe en H (Del’Guidice et al., 2009), de même que de préférence à l’alcool avec quinine (Yoneyama et al., 2008 ; Correia, 2009) et d’anxiété, sont administrées à des souris sous stress chronique de contention ou sans stress chronique. Les résultats indiquent que sans stress, les HO présentent de l’anxiété, des déficits cognitifs importants et une aversion moins marquée que celle des contrôles (WT) pour l’alcool et la quinine. Sous stress chronique, le niveau d’aversion des HO à l’alcool-quinine augmente, tandis que celui des WT diminue ; cette condition n’influence pas les performances cognitives des HO, quoiqu’elle nuise à celles des WT, annulant les différences observées, et elle inverse les niveaux d’anxiété des deux groupes. Ces résultats suggèrent que les déficits cognitifs associés à une réduction de 5-HT ne seraient pas exclusivement dus à une augmentation de l’anxiété ; cependant, la consommation d’alcool en conditions aversives pourrait être associé au niveau d’anxiété chez les souris porteuses de la mutation.

L’histamine est connue pour son rôle dans les réactions allergiques.  Aussi,  les inhibiteurs de ses récepteurs  et plus précisément du récepteur H1,  sont largement reconnues  pour leur efficacité dans le traitement des symptômes relier au rhum de foins et autre allergies.  Plus récemment d’autres récepteurs de l’histamine ont été découverts ayant une tout autre pharmacologie.  En particulier le récepteur histaminique 3 (H3)  dont les inhibiteurs présenteraient des  actions intéressantes dans les domaines de la cognition et de l’apprentissage.  Suite a une série d’hypothèses en ce sens un certains nombre d’antagonistes spécifiques aux récepteurs H3 furent développés dans nos laboratoires pour tester ces hypothèses et dans le but de découvrir une nouvelle classe de médicament pour venir en aide aux patients atteins de la maladie d’Alzheimer.  Nous discuteront ici de la provenance et de l’optimisation de récents inhibiteurs spécifique au récepteur H3 et de leurs effets positifs sur des modèles in-vivo de reconnaissance d'objets nouveaux chez la sourie. 



Malgré 25 ans d’effort intense dans la Recherche, il n’existe actuellement aucun traitement connu qui puisse modifier le cours évolutif de la maladie d’Alzheimer (MA), une maladie neurodégénérative très développée dans notre société. Les effets thérapeutiques potentiels de deux composés (un acide gras polyinsaturé: acide docosahexaénoique ou DHA, et un composé polyphénolique: resvératrol ou RVT), ont été analysés dans un modèle de souris triple-transgénique de la MA (3xTg-AD).

Quatre groupes de souris ont reçu, à partir de l’âge de 12 mois et jusqu’à leur sacrifice, une diète de type « occidental » supplémentée en DHA (~0.8 g.kg^-1.jour^-1) ou en RVT (~0.1 g.kg^-1.jour^-1), pour une période de 6 mois ou, de 3 mois suivi d’une période de 3 mois sans traitement.

Le RVT a induit une baisse du ratio Aβ42/Aβ40 soluble et de la quantité de protéine tau insoluble dans le cortex des souris 3xTg-AD. Ces effets sont restés significatifs même après une période de 3 mois sans traitement. Le DHA a lui aussi permis de diminuer la quantité de protéine tau insoluble, mais cet effet a disparu après la période de 3 mois sans traitement.

Ces données confirment des précédents travaux démontrant un impact positif du DHA et du RVT chez des modèles animaux de la MA. Ces résultats apportent de nouvelles preuves quant aux effets bénéfiques du RVT en tant que composé capable de modifier le cours évolutif de la MA et ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques très intéressantes.

Avec l’âge,  la consommation du sucre – glucose, le principal carburant du cerveau, diminue. Ce phénomène augmenterait le risque de présenter des troubles de mémoire et même, dans certains cas, suite à un épuisement énergétique chronique, de développer la maladie d’Alzheimer.  Normalement, lorsque le glucose vient à manquer, les cétones, des dérivés hépatiques des graisses, vont être utilisés comme carburant alternatif. Cependant, les connaissances actuelles sur l’utilisation des cétones par le cerveau sont encore très limitées et plusieurs questions sont à élucider : 1) Est-ce qu’avec l’âge, la diminution de la capacité du cerveau à utiliser de l’énergie pour fonctionner concerne uniquement le glucose ou bien cela concerne-t-il aussi l’utilisation d’autres carburants comme les cétones? 2) Est-ce que cette baisse de la consommation énergétique du cerveau s’accompagne d’une réduction des performances intellectuelles? 3) Et est-ce que ce processus biologique est le même pour un vieillissement dit « normal » et pour vieillissement « pathologique »?La neuro-imagerie fonctionnelle (scanneur TEP) et structurelle (scanneur IRM) est un outil moderne qui nous donne aujourd’hui les moyens d’étudier ces problématiques. 

L’imagerie intravitale par microscopie multiphotons (IIMM) est un outil puissant pour explorer la dynamique des évènements physiologiques profondément dans les tissus biologiques. Cependant, chez l’animal vivant, les mouvements intrinsèques causés par le tonus cardiovasculaire et la respiration affectent grandement le potentiel de cette technique. Afin d’éviter une édition manuelle longue et fastidieuse des vidéos générés par IIMM, nous avons développé une boite à outil informatique – appelée « Intravital_Microscopy_Toolbox » – pour retirer automatiquement les artéfacts de mouvements affectant les vidéos du cerveau, de la moelle épinière, du nerf sciatique et du plexus myentérique. Notre approche consiste à générer un score de dissimilarité calculé par rapport à des images de référence dans un canal de référence qui n’est pas censé se déplacer dans le champ visuel au cours du temps. Cette approche permet d’éliminer efficacement les images distordues, hors focus ou décalées dans la séquence d’images originales. Nous avons aussi implémenté d’autres options particulièrement utiles dans notre programme, par exemple l’alignement XY au cours du temps, la soustraction de canaux, les projections d’intensité maximale et moyenne, l’affichage de l’échelle micrométrique et du temps réel d’acquisition. En conclusion, notre programme fonctionnant avec ImageJ est particulièrement pratique pour les biologistes qui utilisent l’IIMM dans des tissus sujets aux artéfacts de mouvements.